Étude de phase I, en ouvert, sur les lymphocytes infiltrant les tumeurs conçus avec de l'IL15 plus l'acétazolamide lié à la membrane chez des patients adultes atteints de mélanome métastatique

Critère d'intégration:

1. Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans au moment de la signature de l'ICF
2. Le patient a un diagnostic pathologiquement confirmé de mélanome métastatique non résécable de stade III ou de stade IV et présente une ou des lésions susceptibles d'être réséquées pour la génération de TIL et au moins une lésion distincte pour l'évaluation de la réponse RECIST v1.1
3. Le patient doit être en rechute et/ou réfractaire au traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire (ICI), y compris soit anti PD-1 avec ou sans anticorps bloquant anti CTLA-4 et/ou anticorps anti LAG-3. Les patients doivent avoir reçu un traitement standard de soins (SOC) conformément aux directives de pratique clinique standard. Les patients ne doivent pas avoir été exposés à plus de 3 lignes antérieures de schémas thérapeutiques contenant des anticorps anti-PD-1 administrés dans le cadre métastatique Si le patient est porteur de la mutation BRAF V600 avec une maladie évoluant rapidement, le patient doit avoir reçu les thérapie ciblée approuvée.
4. Statut de performance ECOG 0-1

5. Dans les 7 jours suivant le prélèvement de la tumeur et dans les 7 jours suivant le début de la lymphodéplétion, les patients doivent répondre aux critères de laboratoire suivants :

   • Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/mm3

   • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL (transfusion autorisée)

   • Numération plaquettaire ≥ 75 000/mm3

   • ALT/SGPT et AST/SGOT ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN)

   • Les patients présentant des métastases hépatiques peuvent avoir des tests de la fonction hépatique (LFT) ≤ 5,0 x LSN

   • Clairance de la créatinine calculée (Cockcroft-Gault) ≥ 50,0 mL/min

   • Bilirubine totale ≤ 1,5 X LSN

   • Test de grossesse sérique négatif (patientes en âge de procréer)
6. Les patients doivent avoir un électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations ne montrant aucune ischémie active et un intervalle QT corrigé de Fridericia (QTcF) inférieur à 480 ms
7. Les patients doivent avoir un échocardiogramme ne montrant aucun signe d'insuffisance cardiaque congestive (telle que définie par la classification fonctionnelle III ou IV de la New York Heart Association) ou une FEVG < 50 %

8. Les femmes en âge de procréer (WCBP), définies comme une femme sexuellement mature qui n'a pas subi d'hystérectomie ou de ligature des trompes ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées pendant au moins 24 mois consécutifs, doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant le traitement. Tous les WCBP sexuellement actifs et tous les patients masculins sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser des méthodes efficaces de contraception tout au long de l'étude. Les méthodes approuvées de contraception sont les suivantes :

   • Contraception hormonale (c.-à-d. pilule contraceptive, injection, implant, timbre transdermique, anneau vaginal),

   • Dispositif intra-utérin (DIU),

   • Ligature des trompes ou hystérectomie,
   • Statut du sujet/partenaire après la vasectomie,
   • Contraceptifs implantables ou injectables, et
   • Préservatifs plus spermicide.
9. Le patient (ou son représentant légalement autorisé) a volontairement accepté de participer à l'étude en fournissant un consentement éclairé (ICF) signé et daté conformément aux directives de l'International Conference on Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice (GCP) et aux réglementations locales applicables
10. Le patient a accepté de se conformer à toutes les procédures requises par le protocole, y compris les évaluations liées à l'étude et la prise en charge par l'établissement traitant pendant la durée de l'étude et le suivi à long terme (LTFU)
11. Les patients qui ont reçu une thérapie de transition entre le moment de la récolte de TIL et le début de la lymphodéplétion doivent répondre à tous les critères cliniques, de laboratoire et d'imagerie requis afin de se qualifier pour le début de la thérapie
12. Les lésions pouvant faire l'objet d'une radiothérapie ou d'une radiothérapie palliative (par exemple, métastases osseuses ou métastases provoquant un conflit nerveux) doivent être traitées > 4 semaines avant l'inscription et les sujets doivent être complètement rétablis des effets de la radiothérapie. Cependant, la radiothérapie palliative est autorisée si les sujets récupèrent de tous les effets secondaires jusqu'aux toxicités de grade ≤ 1 (basé sur CTCAE, v.5) et > 2 semaines avant le début de la lymphodéplétion.

Critère d'exclusion:

1. Patients atteints de maladies médicales intercurrentes non contrôlées, y compris une infection systémique active, des troubles de la coagulation ou des maladies cardiovasculaires, respiratoires ou immunitaires majeures. PI ou son représentant prendra la décision finale quant à la pertinence de l'inscription
2. Patients sous corticothérapie chronique pour immunodéficience primaire ; cependant, la prednisone ou son équivalent est autorisé à ≤ 10 mg/jour
3. Patientes enceintes ou allaitantes
4. Chimiothérapie dans les 2 semaines précédant la récolte TIL
5. Traitement avec des antinéoplasiques ciblés à petites molécules et une chimiothérapie dans les 2 semaines suivant le début de la lymphodéplétion, ou 5 demi-vies, selon la période la plus courte
6. L'utilisation d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires comme thérapie de transition n'est pas autorisée.
7. Patients ayant reçu des vaccins vivants dans les 30 jours précédant la récolte de TIL et le début de la lymphodéplétion
8. Patients présentant une infection active nécessitant un traitement systémique ou provoquant de la fièvre (température > 38,1 oC) ou patients présentant une fièvre inexpliquée (température > 38,1 oC) dans les 7 jours précédant le jour de l'administration du produit expérimental
9. Le patient a une infection active par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B, le virus de l'hépatite C (VHC) nécessitant un traitement antiviral actif.
10. Titre d'anticorps IgM contre le cytomégalovirus (CMV) ou test PCR ; et virus d'Epstein-Barr (EBV) IgM ou test PCR indiquant une infection active

11. Sérologie positive pour le virus de l'herpès simplex (HSV)-1 et HSV-2 IgM ou test PCR

    • Les patients qui sont positifs pour l'immunoglobuline M (IgM) ou le test PCR du HSV devront recevoir un traitement approprié et devenir négatifs pour le test IgM ou PCR avant de commencer la lymphodéplétion

12. Toxicités persistantes liées au traitement antérieur supérieures au grade 2 selon les Critères communs de toxicité pour les événements indésirables (CTCAE) v5.0, à l'exception de la neuropathie périphérique, de l'alopécie ou du vitiligo avant l'inscription. Les patients ayant des antécédents d'hypophysite à médiation immunitaire ou d'insuffisance surrénalienne ou d'hypothyroïdie sont éligibles au traitement tant qu'ils reçoivent des doses stables et physiologiques de réplétion hormonale.
13. Antécédents de greffe d'organe ou de cellules souches hématopoïétiques
14. Antécédents de maladie auto-immune cliniquement significative

Voici les exceptions au critère :

1. Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie.
2. Patients souffrant d'hypothyroïdie, de diabète de type 1 ou d'insuffisance surrénalienne stable sous traitement hormonal substitutif.
3. Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le PI.
4. Tout autre antécédent ou antécédent douteux de maladie auto-immune doit être pris en compte après consultation avec le PI

15. Antécédents de métastases actives/non traitées du système nerveux central et/ou de propagation leptoméningée du mélanome. Les métastases cérébrales stables traitées pendant au moins 4 semaines sont autorisées.

16. Patients présentant des anomalies cardiaques cliniques importantes :

• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %
• insuffisance cardiaque congestive, définie par la classification fonctionnelle III ou IV de la New York Heart Association
• une angine instable
• arythmie cardiaque grave non contrôlée

• un infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude ou des antécédents de myocardite 17. Patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle 18. Antécédents d'une seconde tumeur maligne concomitante (diagnostiquée au cours des 2 dernières années). Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau, le cancer localisé de la thyroïde ou le cancer in situ du col de l'utérus qui a subi un traitement potentiellement curatif.

  19. Patients incapables de fournir un consentement éclairé et de suivre les procédures de l'étude (par exemple, en raison de problèmes de langage, de troubles psychologiques, de démence).

  20. Allergie aux sulfamides grave/mortelle documentée.

Dans cette étude de phase 1, des cohortes d'escalade de dose seront mises en œuvre en utilisant une conception d'intervalle optimal bayésien (BOIN) (Liu 2015 ; Yuan 2016) avec un taux de toxicité cible de 30 %.

Une dose initiale d'ACZ de 125 mg QD (niveau de dose 1 ; DL1) sera administrée pour la cohorte 1. Une augmentation supplémentaire de la dose se poursuivra avec l'augmentation des doses cellulaires maximales d'OBX-115 ou d'ACZ. Chaque cohorte d'escalade de dose contiendra 3 à 6 patients évaluables par le DLT. D'autres schémas posologiques d'ACZ peuvent également être explorés si cela est jugé approprié sur la base des nouvelles évaluations pharmacocinétiques et de sécurité.