Otwarte badanie fazy I naciekających nowotwór limfocytów z IL15 związanym z błoną i acetazolamidem u dorosłych pacjentów z czerniakiem z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat w momencie podpisania ICF
2. Pacjent ma potwierdzoną patologicznie diagnozę czerniaka z przerzutami, który jest nieoperacyjnym stadium III lub IV i ma zmianę(y) nadającą się do resekcji w celu wytworzenia TIL i co najmniej jedną osobną zmianę do oceny odpowiedzi RECIST v1.1
3. Pacjent musi mieć nawrót choroby i/lub być oporny na leczenie inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego (ICI), w tym anty-PD-1 z przeciwciałem blokującym anty-CTLA-4 lub bez niego i/lub przeciwciałem anty-LAG-3. Pacjenci powinni otrzymać standardową terapię (SOC) zgodnie ze standardowymi wytycznymi praktyki klinicznej. Pacjenci nie mogli być narażeni na więcej niż 3 wcześniejsze linie schematów terapeutycznych zawierających przeciwciała anty-PD-1, stosowanych w leczeniu przerzutów. Jeśli pacjent ma mutację BRAF V600 i szybko postępującą chorobę, powinien otrzymać dostępne zatwierdzona terapia celowana.
4. Stan wydajności ECOG 0-1

5. W ciągu 7 dni od pobrania guza i w ciągu 7 dni od rozpoczęcia limfodeplecji pacjenci muszą spełniać następujące kryteria laboratoryjne:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3

   • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl (dozwolona transfuzja)

   • Liczba płytek krwi ≥ 75 000/mm3

   • ALT/SGPT i AST/SGOT ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN)

   • Pacjenci z przerzutami do wątroby mogą mieć wyniki testów czynnościowych wątroby (LFT) ≤ 5,0 x GGN

   • Obliczony klirens kreatyniny (Cockcroft-Gault) ≥ 50,0 ml/min

   • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x GGN

   • Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (kobiety w wieku rozrodczym)
6. Pacjenci muszą mieć 12-odprowadzeniowy elektrokardiogram (EKG) wykazujący brak czynnego niedokrwienia i skorygowany odstęp QT wg Fridericia (QTcF) krótszy niż 480 ms
7. Pacjenci muszą mieć wykonane badanie echokardiograficzne, które nie wykazuje objawów zastoinowej niewydolności serca (zgodnie z klasyfikacją czynnościową III lub IV według New York Heart Association) lub LVEF <50%

8. Kobiety w wieku rozrodczym (WCBP), definiowane jako dojrzałe płciowo kobiety, które nie przeszły histerektomii lub podwiązania jajowodów lub które nie były naturalnie po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed rozpoczęciem leczenia. Wszyscy aktywni seksualnie WCBP i wszyscy aktywni seksualnie pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych metod kontroli urodzeń w trakcie badania. Zatwierdzone metody kontroli urodzeń to:

   • Antykoncepcja hormonalna (tj. pigułki antykoncepcyjne, zastrzyki, implanty, plastry przezskórne, krążki dopochwowe),

   • Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD),

   • Podwiązanie jajowodów lub histerektomia,
   • Status pacjenta/partnera po wazektomii,
   • Wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne i
   • Prezerwatywy plus środek plemnikobójczy.
9. Pacjent (lub prawnie upoważniony przedstawiciel) dobrowolnie zgodził się na udział w badaniu, przedstawiając podpisaną i opatrzoną datą świadomą zgodę (ICF) zgodnie z wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej (ICH) Międzynarodowej Konferencji ds. Harmonizacji (ICH) i obowiązującymi przepisami lokalnymi
10. Pacjent zgodził się przestrzegać wszystkich procedur wymaganych w protokole, w tym ocen związanych z badaniem oraz zarządzania przez instytucję leczącą w czasie trwania badania i długoterminowej obserwacji (LTFU)
11. Pacjenci, którzy otrzymali terapię pomostową między czasem pobrania TIL a rozpoczęciem limfodeplecji, muszą spełniać wszystkie wymagane kryteria kliniczne, laboratoryjne i obrazowe, aby zakwalifikować się do rozpoczęcia terapii
12. Zmiany podatne na radioterapię lub radioterapię paliatywną (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące ucisk na nerwy) należy leczyć > 4 tygodnie przed włączeniem do badania, a pacjenci muszą być w pełni wyleczeni ze skutków napromieniowania. Jednak radioterapia paliatywna jest dozwolona, ​​jeśli pacjenci ustąpią po wszystkich działaniach niepożądanych do stopnia toksyczności ≤ 1. (na podstawie CTCAE, w. 5) i nastąpi to > 2 tygodnie przed rozpoczęciem limfodeplecji.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z niekontrolowanymi współistniejącymi chorobami, w tym czynną infekcją ogólnoustrojową, zaburzeniami krzepnięcia lub poważnymi chorobami układu krążenia, układu oddechowego lub układu odpornościowego. PI lub osoba przez niego wyznaczona podejmie ostateczną decyzję dotyczącą stosowności rejestracji
2. Pacjenci poddawani przewlekłej sterydoterapii z powodu pierwotnego niedoboru odporności; jednakże prednizon lub jego odpowiednik jest dozwolony w dawce ≤ 10 mg/dzień
3. Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią
4. Chemioterapia w ciągu 2 tygodni przed zbiorem TIL
5. Leczenie drobnocząsteczkowymi lekami przeciwnowotworowymi i chemioterapią w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia limfodeplecji lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy
6. Stosowanie inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego jako terapii pomostowej jest niedozwolone.
7. Pacjenci, którzy otrzymali żywe szczepionki w ciągu 30 dni przed pobraniem TIL i rozpoczęciem limfodeplecji
8. Pacjenci z czynnym zakażeniem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego lub powodującym gorączkę (temperatura > 38,1oC) lub pacjenci z niewyjaśnioną gorączką (temperatura > 38,1oC) w ciągu 7 dni poprzedzających dzień podania badanego produktu
9. U pacjenta występuje czynne zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B, wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) wymagające aktywnej terapii przeciwwirusowej.
10. Cytomegalowirus (CMV) miano przeciwciał IgM lub test PCR; i wirus Epsteina-Barr (EBV) IgM lub test PCR wskazujący na aktywną infekcję

11. Pozytywny wynik testu serologicznego lub PCR w kierunku wirusa opryszczki pospolitej (HSV)-1 i HSV-2 IgM

    • Pacjenci z pozytywnym wynikiem testu immunoglobuliny HSV M (IgM) lub testu PCR będą musieli otrzymać odpowiednie leczenie i uzyskają ujemny wynik testu IgM lub testu PCR przed rozpoczęciem limfodeplecji

12. Utrzymująca się wcześniejsza toksyczność związana z terapią większa niż stopień 2 według Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0, z wyjątkiem neuropatii obwodowej, łysienia lub bielactwa przed włączeniem. Pacjenci z wcześniejszym zapaleniem przysadki o podłożu immunologicznym lub niedoczynnością kory nadnerczy lub niedoczynnością tarczycy kwalifikują się do leczenia, o ile otrzymują stabilne, fizjologiczne dawki uzupełniające hormony.
13. Historia przeszczepu narządu lub hematopoetycznych komórek macierzystych
14. Historia klinicznie istotnej choroby autoimmunologicznej

Następujące wyjątki od tego kryterium:

1. Pacjenci z bielactwem lub łysieniem.
2. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy, cukrzycą typu 1 lub niedoczynnością kory nadnerczy stabilni w trakcie hormonalnej terapii zastępczej.
3. Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą być włączeni, ale tylko po konsultacji z PI.
4. Każdą inną historię lub wątpliwą historię chorób autoimmunologicznych należy rozważyć po konsultacji z lekarzem

15. Historia czynnych/nieleczonych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego i/lub rozprzestrzeniania się czerniaka opon mózgowo-rdzeniowych. Dozwolone jest leczenie stabilnych przerzutów do mózgu przez co najmniej 4 tygodnie.

16. Pacjenci z istotnymi klinicznymi nieprawidłowościami serca:

• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%
• zastoinowa niewydolność serca zdefiniowana w III lub IV klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association
• niestabilna dusznica bolesna
• ciężka niekontrolowana arytmia serca

• zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub zapalenie mięśnia sercowego w wywiadzie 17. Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie 18. Współistniejący drugi nowotwór złośliwy w wywiadzie (rozpoznany w ciągu ostatnich 2 lat). Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, zlokalizowanego raka tarczycy lub raka szyjki macicy in situ, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii.

  19. Pacjenci niezdolni do wyrażenia świadomej zgody i przestrzegania procedur badania (np. z powodu problemów językowych, zaburzeń psychicznych, demencji).

  20. Udokumentowana ciężka/zagrażająca życiu alergia na sulfonamidy.

W tym badaniu fazy 1 kohorty eskalacji dawki zostaną wdrożone przy użyciu modelu Bayesa optymalnego przedziału (BOIN) (Liu 2015; Yuan 2016) z docelowym wskaźnikiem toksyczności wynoszącym 30%.

Początkowa dawka ACZ wynosząca 125 mg QD (dawka poziomu 1; DL1) zostanie podana kohorcie 1. Dalsza eskalacja dawki będzie przebiegać wraz ze zwiększaniem maksymalnych dawek komórkowych OBX-115 lub ACZ. Każda kohorta zwiększania dawki będzie zawierała od 3 do 6 pacjentów nadających się do oceny DLT. Można również zbadać alternatywne schematy dawkowania ACZ, jeśli uzna się to za właściwe na podstawie pojawiających się ocen PK i bezpieczeństwa.