Fáze I, otevřená studie lymfocytů infiltrujících nádor vytvořených s membránou vázaným IL15 Plus acetazolamidem u dospělých pacientů s metastatickým melanomem

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví jsou v době podepsání ICF ≥ 18 let
2. Pacient má patologicky potvrzenou diagnózu metastatického melanomu, který je neresekovatelné stadium III nebo stadium IV a má léze přístupné resekci pro generování TIL a alespoň jednu samostatnou lézi pro hodnocení odpovědi RECIST v1.1
3. Pacient musí být v relapsu a/nebo musí být refrakterní na léčbu inhibitorem imunitního kontrolního bodu (ICI), zahrnující buď anti PD-1 buď s nebo bez anti CTLA-4 blokující protilátky a/nebo anti LAG-3 protilátky. Pacienti by měli dostat standardní léčbu (SOC) podle standardních pokynů pro klinickou praxi. Pacienti nesměli být vystaveni více než 3 předchozím liniím terapeutických režimů obsahujících protilátky anti-PD-1 podávaných v metastatickém prostředí. Pokud je pacient pozitivní na mutaci BRAF V600 s rychle progredujícím onemocněním, měl by dostat dostupné léky FDA- schválená cílená terapie.
4. ECOG Stav výkonu 0-1

5. Do 7 dnů od odběru nádoru a do 7 dnů od zahájení lymfodeplece musí pacienti splňovat následující laboratorní kritéria:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/mm3

   • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl (transfuze povolena)

   • Počet krevních destiček ≥ 75 000/mm3

   • ALT/SGPT a AST/SGOT ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN)

   • Pacienti s jaterními metastázami mohou mít jaterní funkční testy (LFT) ≤ 5,0 x ULN

   • Vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gault) ≥ 50,0 ml/min

   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 X ULN

   • Negativní těhotenský test v séru (pacientky ve fertilním věku)
6. Pacienti musí mít 12svodový elektrokardiogram (EKG) nevykazující žádnou aktivní ischemii a Fridericiin korigovaný QT interval (QTcF) kratší než 480 ms
7. Pacienti musí mít echokardiogram nevykazující žádné známky městnavého srdečního selhání (jak je definováno podle funkční klasifikace III nebo IV New York Heart Association) nebo LVEF <50 %

8. Ženy ve fertilním věku (WCBP), definované jako sexuálně zralá žena, která neprodělala hysterektomii nebo podvázání vejcovodů nebo která nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců, musí mít před léčbou negativní těhotenský test v séru. Všichni sexuálně aktivní WCBP a všichni sexuálně aktivní mužští pacienti musí souhlasit s používáním účinných metod antikoncepce v průběhu studie. Schválené metody antikoncepce jsou následující:

   • Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek),

   • Nitroděložní tělísko (IUD),

   • Podvázání vejcovodů nebo hysterektomie,
   • Stav subjektu/partnera po vazektomii,
   • Implantovatelné nebo injekční antikoncepce a
   • Kondom plus spermicid.
9. Pacient (nebo zákonně zmocněný zástupce) dobrovolně souhlasil s účastí ve studii poskytnutím podepsaného a datovaného informovaného souhlasu (ICF) v souladu s pokyny pro správnou klinickou praxi (GCP) Mezinárodní konference o harmonizaci (ICH) a platnými místními předpisy
10. Pacient souhlasil s tím, že bude dodržovat všechny postupy vyžadované protokolem, včetně hodnocení souvisejících se studií a řízení ošetřující institucí po dobu trvání studie a dlouhodobého sledování (LTFU)
11. Pacienti, kteří podstoupili překlenovací terapii mezi odběrem TIL a zahájením lymfodeplece, musí splňovat všechna požadovaná klinická, laboratorní a zobrazovací kritéria, aby se kvalifikovali pro zahájení terapie.
12. Léze přístupné radioterapii nebo paliativní radioterapii (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující poškození nervů) by měly být léčeny > 4 týdny před zařazením do studie a subjekty se musí plně zotavit z účinků záření. Paliativní záření je však povoleno, pokud se subjekty zotaví ze všech vedlejších účinků na toxicitu ≤ 1. stupně (na základě CTCAE, v.5) a je > 2 týdny před zahájením lymfodeplece.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s nekontrolovanými interkurentními onemocněními, včetně aktivní systémové infekce, poruch koagulace nebo závažných kardiovaskulárních, respiračních nebo imunitních onemocnění. PI nebo jím pověřená osoba učiní konečné rozhodnutí o vhodnosti zápisu
2. Pacienti na chronické steroidní terapii pro primární imunodeficienci; avšak prednison nebo jeho ekvivalent je povolen v dávce ≤ 10 mg/den
3. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící
4. Chemoterapie do 2 týdnů před sklizní TIL
5. Léčba pomocí malých molekul cílených antineoplastik a chemoterapie do 2 týdnů od zahájení lymfodeplece nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší
6. Použití inhibitorů imunitního kontrolního bodu jako překlenovací terapie není povoleno.
7. Pacienti, kteří dostali živé vakcíny během 30 dnů před odběrem TIL a zahájením lymfodeplece
8. Pacienti s aktivní infekcí vyžadující systémovou léčbu nebo způsobující horečku (teplota > 38,1 oC) nebo pacienti s nevysvětlitelnou horečkou (teplota > 38,1 oC) během 7 dnů přede dnem podání hodnoceného přípravku
9. Pacient má aktivní infekci virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B, virem hepatitidy C (HCV) vyžadující aktivní antivirovou léčbu.
10. Titr protilátek IgM proti cytomegaloviru (CMV) nebo test PCR; a test IgM nebo PCR viru Epstein-Barrové (EBV) indikující aktivní infekci

11. Pozitivní sérologie IgM nebo PCR test na virus herpes simplex (HSV)-1 a HSV-2

    • Pacienti s pozitivním testem HSV imunoglobulinu M (IgM) nebo PCR budou muset podstoupit vhodnou léčbu a stát se negativními v testu IgM nebo PCR před zahájením lymfodeplece.

12. Přetrvávající toxicity související s předchozí léčbou vyšší než stupeň 2 podle Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0, s výjimkou periferní neuropatie, alopecie nebo vitiliga před zařazením. Pacienti s předchozí imunitně zprostředkovanou hypofyzitidou nebo nedostatečností nadledvin nebo hypotyreózou jsou způsobilí pro léčbu, pokud jsou na stabilních fyziologických dávkách hormonů.
13. Historie transplantace orgánů nebo krvetvorných kmenových buněk
14. Anamnéza klinicky významného autoimunitního onemocnění

Níže jsou uvedeny výjimky z kritéria:

1. Pacienti s vitiligem nebo alopecií.
2. Pacienti s hypotyreózou, diabetem 1. typu nebo insuficiencí nadledvin stabilní na hormonální substituční léčbě.
3. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s PI.
4. Jakákoli jiná anamnéza nebo sporná anamnéza autoimunitního onemocnění je třeba zvážit po konzultaci s PI

15. Anamnéza aktivních/neléčených metastáz centrálního nervového systému a/nebo leptomeningeálního šíření melanomu. Jsou povoleny léčené stabilní mozkové metastázy po dobu alespoň 4 týdnů.

16. Pacienti s významnými klinickými srdečními abnormalitami:

• Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %
• městnavé srdeční selhání, definované podle New York Heart Association Funkční klasifikace III nebo IV
• nestabilní angina pectoris
• závažná nekontrolovaná srdeční arytmie

• infarkt myokardu během 6 měsíců před vstupem do studie nebo anamnéza myokarditidy 17. Pacienti s intersticiální plicní chorobou v anamnéze 18. Anamnéza souběžné druhé malignity (diagnostikované v posledních 2 letech). Výjimky zahrnují bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže, lokalizovaný karcinom štítné žlázy nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií.

  19. Pacienti neschopní poskytnout informovaný souhlas a dodržovat postupy studie (např. kvůli jazykovým problémům, psychickým poruchám, demenci).

  20. Zdokumentovaná závažná/život ohrožující alergie na sulfa.

V této studii fáze 1 budou kohorty s eskalací dávky implementovány pomocí návrhu Bayesovského optimálního intervalu (BOIN) (Liu 2015; Yuan 2016) s cílovou mírou toxicity 30 %.

Pro kohortu 1 bude podána počáteční dávka ACZ 125 mg QD (úroveň dávky 1; DL1). Další eskalace dávky bude pokračovat se zvyšováním maximálních dávek buněk OBX-115 nebo ACZ. Každá kohorta s eskalací dávky bude obsahovat 3 až 6 pacientů hodnotitelných DLT. Alternativní dávkovací schémata ACZ mohou být také prozkoumána, pokud to bude považováno za vhodné na základě nově vznikajících farmakokinetických a bezpečnostních hodnocení.