Fas I, öppen studie av tumörinfiltrerande lymfocyter framställda med membranbunden IL15 plus acetazolamid hos vuxna patienter med metastaserande melanom

Inklusionskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga patienter är ≥ 18 år vid tidpunkten för signering av ICF
2. Patienten har en patologiskt bekräftad diagnos av metastaserande melanom som är ooperbart stadium III eller stadium IV och har lesioner som är mottagliga för resektion för generering av TIL och minst en separat lesion för RECIST v1.1 svarsbedömning
3. Patienten måste ha återfall och/eller vara motståndskraftig mot behandling med immunkontrollpunktshämmare (ICI) inklusive anti-PD-1 antingen med eller utan anti-CTLA-4-blockerande antikropp och/eller anti-LAG-3-antikropp. Patienter bör ha fått standardbehandling (SOC) enligt standardriktlinjer för klinisk praxis. Patienter får inte ha exponerats för mer än 3 tidigare rader av anti-PD-1-antikroppsinnehållande terapeutiska regimer administrerade i metastaserande miljö. Om patienten är BRAF V600-mutationspositiv med snabbt fortskridande sjukdom, bör patienten ha fått tillgänglig FDA- godkänd riktad terapi.
4. ECOG Prestandastatus 0-1

5. Inom 7 dagar efter tumörskörd och inom 7 dagar efter påbörjad lymfodpletion måste patienter uppfylla följande laboratoriekriterier:

   • Absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1000/mm3

   • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL (transfusion tillåten)

   • Trombocytantal ≥ 75 000/mm3

   • ALT/SGPT och AST/SGOT ≤ 2,5 x den övre normalgränsen (ULN)

   • Patienter med levermetastaser kan ha leverfunktionstester (LFT) ≤ 5,0 x ULN

   • Beräknat kreatininclearance (Cockcroft-Gault) ≥ 50,0 mL/min

   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 X ULN

   • Negativt serumgraviditetstest (kvinnliga patienter i fertil ålder)
6. Patienterna måste ha ett elektrokardiogram med 12 avledningar (EKG) som inte visar någon aktiv ischemi och Fridericias korrigerade QT-intervall (QTcF) mindre än 480 ms
7. Patienter måste ha ekokardiogram som inte visar några tecken på kronisk hjärtsvikt (enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification III eller IV) eller LVEF <50 %

8. Kvinnor i fertil ålder (WCBP), definierad som en sexuellt mogen kvinna som inte har genomgått en hysterektomi eller tubal ligering eller som inte har varit naturligt postmenopausala under minst 24 månader i följd, måste ha ett negativt serumgraviditetstest före behandling. Alla sexuellt aktiva WCBP och alla sexuellt aktiva manliga patienter måste gå med på att använda effektiva preventivmetoder under hela studien. Godkända metoder för preventivmedel är följande:

   • Hormonell preventivmedel (dvs. p-piller, injektion, implantat, depotplåster, vaginalring),

   • Intrauterin enhet (IUD),

   • Tubal Ligation eller hysterektomi,
   • Ämnes-/partnerstatus efter vasektomi,
   • implanterbara eller injicerbara preventivmedel, och
   • Kondomer plus spermiedödande medel.
9. Patient (eller juridiskt auktoriserad representant) har frivilligt gått med på att delta i studien genom att tillhandahålla undertecknat och daterat informerat samtycke (ICF) i enlighet med riktlinjerna för god klinisk praxis (GCP) och tillämpliga lokala bestämmelser.
10. Patienten har gått med på att följa alla protokoll som krävs, inklusive studierelaterade bedömningar och hantering av behandlande institution under hela studien och långtidsuppföljning (LTFU)
11. Patienter som har fått överbryggande behandling mellan tidpunkten för TIL-skörd och initiering av lymfodpletion måste uppfylla alla erforderliga kliniska, laboratorie- och avbildningskriterier för att kvalificera sig för behandlingsstart
12. Lesioner som är mottagliga för strålbehandling eller palliativ strålbehandling (t.ex. skelettmetastaser eller metastaser som orsakar nervpåverkan) bör behandlas > 4 veckor före inskrivningen och försökspersonerna måste vara helt återställda från effekterna av strålning. Palliativ strålning är dock tillåten om försökspersonerna återhämtar sig från alla biverkningar till ≤ grad 1 toxicitet (baserat på CTCAE, v.5) och är > 2 veckor före start av lymfodpletion.

Exklusions kriterier:

1. Patienter med okontrollerade interkurrenta medicinska sjukdomar, inklusive aktiv systemisk infektion, koagulationsrubbningar eller allvarliga kardiovaskulära, luftvägs- eller immunsjukdomar. PI eller hans/hennes utsedda ska göra det slutliga beslutet om lämpligheten av registreringen
2. Patienter på kronisk steroidbehandling för primär immunbrist; prednison eller motsvarande är dock tillåtet vid ≤ 10 mg/dag
3. Patienter som är gravida eller ammar
4. Kemoterapi inom 2 veckor före TIL-skörd
5. Behandling med små molekyler riktade antineoplastik och kemoterapi inom 2 veckor efter påbörjad lymfodpletion, eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast
6. Användning av immunkontrollpunktshämmare som överbryggande behandling är inte tillåten.
7. Patienter som har fått levande vaccin inom 30 dagar före TIL-skörd och initiering av lymfodpletion
8. Patienter med aktiv infektion som kräver systemisk terapi eller som orsakar feber (temperatur > 38,1oC) eller patienter med oförklarlig feber (temperatur > 38,1oC) inom 7 dagar före dagen för administrering av prövningsprodukten
9. Patienten har aktiv infektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus, hepatit C-virus (HCV) som kräver aktiv antiviral terapi.
10. Cytomegalovirus (CMV) IgM-antikroppstiter eller PCR-analys; och Epstein-Barr-virus (EBV) IgM eller PCR-analys som indikerar aktiv infektion

11. Positivt herpes simplex virus (HSV)-1 och HSV-2 IgM-serologi eller PCR-analys

    • Patienter som är positiva med HSV-immunoglobulin M (IgM) eller PCR-analys måste få lämplig behandling och bli IgM- eller PCR-negativa innan lymfodpletionen påbörjas

12. Ihållande tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter större än grad 2 enligt Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0, med undantag för perifer neuropati, alopeci eller vitiligo före inskrivningen. Patienter med tidigare immunförmedlad hypofysit eller binjurebarksvikt eller hypotyreos är berättigade till behandling så länge de får stabila, fysiologiska doser av hormontillskott.
13. Historik av organ- eller hematopoetisk stamcellstransplantation
14. Historik av kliniskt signifikant autoimmun sjukdom

Följande är undantag från kriteriet:

1. Patienter med vitiligo eller alopeci.
2. Patienter med hypotyreos, typ 1-diabetes eller binjurebarksvikt stabila på hormonbehandling.
3. Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med PI.
4. All annan historia eller tvivelaktig historia av autoimmun sjukdom ska övervägas efter samråd med PI

15. Tidigare aktiva/obehandlade metastaser i centrala nervsystemet och/eller leptomeningeal spridning av melanom. Behandlade stabila hjärnmetastaser i minst 4 veckor är tillåtna.

16. Patienter med signifikanta kliniska hjärtavvikelser:

• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) <50 %
• kongestiv hjärtsvikt, definierad av New York Heart Association Functional Classification III eller IV
• instabil angina
• allvarlig okontrollerad hjärtarytmi

• en hjärtinfarkt inom 6 månader före studiestart eller en historia av myokardit 17. Patienter med interstitiell lungsjukdom i anamnesen 18. Historik om en samtidig andra malignitet (diagnostiserats under de senaste 2 åren). Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, lokaliserad sköldkörtelcancer eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande terapi.

  19. Patienter som inte kan ge informerat samtycke och följa studieprocedurerna (t.ex. på grund av språkproblem, psykologiska störningar, demens).

  20. Dokumenterad allvarlig/livshotande sulfaallergi.

I denna fas 1-studie kommer dosökningskohorter att implementeras med en Bayesian optimalt intervall (BOIN) design (Liu 2015; Yuan 2016) med en måltoxicitet på 30 %.

En startdos av ACZ på 125 mg QD (dosnivå 1; DL1) kommer att ges för kohort 1. Ytterligare dosökning kommer att fortsätta med ökande maximala celldoser av OBX-115 eller ACZ. Varje dosökningskohort kommer att innehålla 3 till 6 DLT-utvärderbara patienter. Alternativa doseringsscheman för ACZ kan också undersökas om det anses lämpligt baserat på nya farmakokinetiska och säkerhetsbedömningar.