Open-Label-Studie der Phase I zu tumorinfiltrierenden Lymphozyten, die mit membrangebundenem IL15 plus Acetazolamid bei erwachsenen Patienten mit metastasierendem Melanom hergestellt wurden

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Patienten, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF ≥ 18 Jahre alt waren
2. Der Patient hat eine pathologisch bestätigte Diagnose eines metastasierten Melanoms, das im nicht resezierbaren Stadium III oder Stadium IV ist und Läsionen aufweist, die für eine Resektion zur Generierung von TILs zugänglich sind, und mindestens eine separate Läsion für die Bewertung des Ansprechens nach RECIST v1.1
3. Der Patient muss rückfällig und/oder refraktär gegenüber einer Immun-Checkpoint-Inhibitor (ICI)-Therapie sein, einschließlich entweder Anti-PD-1 mit oder ohne Anti-CTLA-4-blockierendem Antikörper und/oder Anti-LAG-3-Antikörper. Die Patienten sollten eine Standardtherapie (SOC) gemäß den Richtlinien der klinischen Praxis erhalten haben. Die Patienten dürfen nicht mehr als 3 vorherigen Linien von Anti-PD-1-Antikörper enthaltenden Therapieschemata ausgesetzt gewesen sein, die im metastasierten Setting verabreicht wurden. zugelassene zielgerichtete Therapie.
4. ECOG-Leistungsstatus 0-1

5. Innerhalb von 7 Tagen nach der Tumorentnahme und innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Lymphödepletion müssen die Patienten die folgenden Laborkriterien erfüllen:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm3

   • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dL (Transfusion erlaubt)

   • Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm3

   • ALT/SGPT und AST/SGOT ≤ 2,5 x die Obergrenze des Normalwerts (ULN)

   • Bei Patienten mit Lebermetastasen können Leberfunktionstests (LFT) ≤ 5,0 x ULN vorliegen

   • Berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault) ≥ 50,0 ml/min

   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN

   • Negativer Serum-Schwangerschaftstest (weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter)
6. Die Patienten müssen ein 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) haben, das keine aktive Ischämie und Fridericias korrigiertes QT-Intervall (QTcF) von weniger als 480 ms zeigt
7. Die Patienten müssen ein Echokardiogramm haben, das keinen Hinweis auf eine dekompensierte Herzinsuffizienz (wie von der New York Heart Association Functional Classification III oder IV definiert) oder eine LVEF < 50 % aufweist.

8. Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP), definiert als geschlechtsreife Frau, die sich keiner Hysterektomie oder Tubenligatur unterzogen hat oder die seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war, muss vor der Behandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Alle sexuell aktiven WCBP und alle sexuell aktiven männlichen Patienten müssen zustimmen, während der gesamten Studie wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden. Zugelassene Methoden der Empfängnisverhütung sind wie folgt:

   • Hormonelle Empfängnisverhütung (d. h. Antibabypillen, Injektionen, Implantate, transdermale Pflaster, Vaginalringe),

   • Intrauterinpessar (IUP),

   • Tubenligatur oder Hysterektomie,
   • Subjekt-/Partnerstatus nach Vasektomie,
   • Implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und
   • Kondome plus Spermizid.
9. Der Patient (oder gesetzlich bevollmächtigte Vertreter) hat freiwillig zugestimmt, an der Studie teilzunehmen, indem er eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung (ICF) gemäß den Richtlinien der International Conference on Harmonisation (ICH) für gute klinische Praxis (GCP) und den geltenden lokalen Vorschriften bereitstellt
10. Der Patient hat zugestimmt, alle im Protokoll erforderlichen Verfahren einzuhalten, einschließlich studienbezogener Bewertungen und Management durch die behandelnde Einrichtung für die Dauer der Studie und die Langzeitnachsorge (LTFU).
11. Patienten, die zwischen dem Zeitpunkt der TIL-Entnahme und dem Beginn der Lymphödepletion eine Überbrückungstherapie erhalten haben, müssen alle erforderlichen klinischen, Labor- und bildgebenden Kriterien erfüllen, um sich für den Therapiebeginn zu qualifizieren
12. Läsionen, die einer Strahlentherapie oder palliativen Strahlentherapie zugänglich sind (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die eine Nervenbeeinträchtigung verursachen), sollten > 4 Wochen vor der Aufnahme behandelt werden, und die Probanden müssen sich vollständig von den Auswirkungen der Bestrahlung erholt haben. Eine palliative Bestrahlung ist jedoch zulässig, wenn sich die Patienten von allen Nebenwirkungen auf Toxizitäten ≤ Grad 1 (basierend auf CTCAE, v.5) erholen und > 2 Wochen vor Beginn der Lymphödemepletion sind.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit unkontrollierten interkurrenten medizinischen Erkrankungen, einschließlich aktiver systemischer Infektion, Gerinnungsstörungen oder schweren Herz-Kreislauf-, Atemwegs- oder Immunerkrankungen. PI oder sein/ihr Beauftragter treffen die endgültige Entscheidung über die Angemessenheit der Registrierung
2. Patienten unter chronischer Steroidtherapie wegen primärer Immunschwäche; jedoch ist Prednison oder sein Äquivalent bei ≤ 10 mg/Tag erlaubt
3. Schwangere oder stillende Patientinnen
4. Chemotherapie innerhalb von 2 Wochen vor der TIL-Ernte
5. Behandlung mit niedermolekularen zielgerichteten Antineoplastika und Chemotherapie innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Lymphdepletion oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist
6. Der Einsatz von Immuncheckpoint-Inhibitoren als Überbrückungstherapie ist nicht erlaubt.
7. Patienten, die Lebendimpfstoffe innerhalb von 30 Tagen vor der TIL-Entnahme und dem Beginn der Lymphodepletion erhalten haben
8. Patienten mit aktiver Infektion, die eine systemische Therapie erfordert oder Fieber verursacht (Temperatur > 38,1 °C) oder Patienten mit ungeklärtem Fieber (Temperatur > 38,1 °C) innerhalb von 7 Tagen vor dem Tag der Verabreichung des Prüfpräparats
9. Der Patient hat eine aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus, dem Hepatitis-C-Virus (HCV), die eine aktive antivirale Therapie erfordert.
10. Cytomegalovirus (CMV) IgM-Antikörpertiter oder PCR-Assay; und Epstein-Barr-Virus (EBV) IgM oder PCR-Test, der auf eine aktive Infektion hinweist

11. Positiver Herpes-simplex-Virus (HSV)-1- und HSV-2-IgM-Serologie- oder PCR-Assay

    • Patienten, die HSV-Immunglobulin M (IgM) oder PCR-Test-positiv sind, müssen eine geeignete Behandlung erhalten und vor Beginn der Lymphodepletion IgM- oder PCR-Test-negativ werden

12. Anhaltende frühere therapiebedingte Toxizitäten größer als Grad 2 gemäß Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0, mit Ausnahme von peripherer Neuropathie, Alopezie oder Vitiligo vor der Aufnahme. Patienten mit vorheriger immunvermittelter Hypophysitis oder Nebenniereninsuffizienz oder Hypothyreose kommen für eine Behandlung infrage, solange sie stabile, physiologische Dosen einer Hormonergänzung erhalten.
13. Geschichte der Transplantation von Organen oder hämatopoetischen Stammzellen
14. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Autoimmunerkrankung

Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

1. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie.
2. Patienten mit Hypothyreose, Typ-1-Diabetes oder Nebenniereninsuffizienz, die bei einer Hormonersatztherapie stabil sind.
3. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem PI.
4. Jede andere Vorgeschichte oder fragliche Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen ist nach Rücksprache mit dem PI zu berücksichtigen

15. Geschichte von aktiven/unbehandelten Metastasen des Zentralnervensystems und/oder leptomeningealer Ausbreitung von Melanomen. Behandelte stabile Hirnmetastasen für mindestens 4 Wochen sind erlaubt.

16. Patienten mit signifikanten klinischen Herzfehlern:

• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
• Herzinsuffizienz, definiert durch die New York Heart Association Functional Classification III oder IV
• instabile Angina
• schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen

• ein Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt oder eine Myokarditis in der Anamnese 17. Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung in der Anamnese 18. Vorgeschichte einer gleichzeitigen zweiten Malignität (in den letzten 2 Jahren diagnostiziert). Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut, lokalisierter Schilddrüsenkrebs oder In-situ-Zervixkrebs, der potenziell kurativ behandelt wurde.

  19. Patienten, die nicht in der Lage sind, ihre Einverständniserklärung abzugeben und den Studienverfahren zu folgen (z. B. aufgrund von Sprachproblemen, psychischen Störungen, Demenz).

  20. Dokumentierte schwere/lebensbedrohliche Sulfaallergie.

In dieser Phase-1-Studie werden Dosiseskalationskohorten unter Verwendung eines Bayesian Optimal Interval (BOIN)-Designs (Liu 2015; Yuan 2016) mit einer Zieltoxizitätsrate von 30 % implementiert.

Für Kohorte 1 wird eine Anfangs-ACZ-Dosis von 125 mg QD (Dosisstufe 1; DL1) verabreicht. Eine weitere Dosiseskalation wird mit zunehmenden maximalen Zelldosen von OBX-115 oder ACZ fortgesetzt. Jede Dosiseskalationskohorte umfasst 3 bis 6 auswertbare DLT-Patienten. Alternative Dosierungsschemata von ACZ können ebenfalls untersucht werden, wenn dies auf der Grundlage neuer PK- und Sicherheitsbewertungen als angemessen erachtet wird.