HR+ 및 HER2- 진행성 유방암에서 풀베스트란트와 병용 M1774를 평가하는 I/II상 연구 (MATRIX)

포함 기준:

1. 정보에 입각한 동의서에 서명할 당시 연령 ≥ 18세(또는 국가의 법적 성인 연령에 따라 18세 초과).
2. 외과적/자연적 폐경 또는 성선 자극 호르몬 방출 호르몬(GnRH) 작용제를 사용한 화학적 난소 억제(모든 연구 치료 동안 유지됨) 또는 방사선 유발 난소 억제로 인한 남성 또는 폐경 후 여성.
3. 환자는 진행성(근치적 요법 또는 전이성으로 치료할 수 없는 국소 재발성) 유방암을 앓았습니다.
4. 환자는 검사한 마지막 조직에서 지역 실험실에서 병리학적으로 호르몬 수용체(HR) 양성(ER+ 및/또는 PgR+) 및 HER2 음성 진행성 BC를 확인했습니다. HER2 음성 유방암은 원위치 혼성화 검사 음성 또는 0, 1+ 또는 2+의 IHC 상태로 정의됩니다. IHC가 2+인 경우 현지 실험실 테스트에서 음성 in situ hybridization(FISH, CISH 또는 SISH) 테스트가 필요합니다.
5. 환자가 아로마타제 억제제 요법을 받는 동안 질병이 진행되었습니다(즉, 고급 환경에서 투여되는 CDK4/6 억제제(팔보시클립, 리보시클립, 아베마시클립)와 병용한 레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄) 또는 아로마타제 억제제 요법(즉, letrozole, anastrozole, exemestane)을 CDK4/6 억제제(palbociclib, ribociclib, abemaciclib)와 병용하거나 초기 환경에서 투여하는 경우 CDK4/6 억제제 종료 후 12개월 이내에.

6. 2상 부분만 해당: 종양이 표시되는 환자(현지 종양 보드에 따름)

   • 생식계열 또는 체세포 BRCA1, BRCA2 또는 PALB2 돌연변이 및 이전 노출 및 PARP 억제제에 대한 내성(코호트 1).
   • HRD와 관련된 문서화된 해로운 생식계열 또는 체세포 변경: BARD1 BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCD2, FANCL, MRE11A, NBN, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D 및 RAD54L(코호트 2). 이전에 PARP 억제제에 노출되지 않은 sBRCA1, sBRCA2 및 g/sPALB2 환자는 이 코호트에 등록할 수 있습니다.
   • 발암성 동인 증폭(예: MYC, RAS, Cycin E1) 또는 다음 유전자의 돌연변이: ATM, ARID1A, ERCC4, XRCC1, RB1, ATRX, DAXX, RS를 선호하는 것으로 의심되어 로컬 분자에 의해 결정되는 ATR 억제제에 대한 민감성 종양 보드 및 중앙 분자 종양 보드(코호트 3)에 의해 검증되었습니다.
7. 채취 후 특정 항암 치료 없이 이용 가능한 기본 생검 또는 보관 조직에 접근 가능한 종양 부위
8. 진행성 질환(항체 약물 접합체 포함)에 대한 이전 화학 요법이 한 가지 이상 없습니다. (신)보조 화학 요법이 허용됩니다.
9. 전이성 질환에 대해 이전에 1회 이하의 내분비 요법을 시행함
10. gBRCA1/2 환자는 PARP 억제제를 투여받아야 하며 치료 중 또는 치료 후 질병 진행을 경험해야 합니다.
11. 환자는 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태가 0 또는 1입니다.

12. 환자는 정상적인 장기 및 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.

    다음으로 표시된 적절한 혈액학적 기능:

    • 혈소판 수 ≥ 100,000/mm3
    • 지난 14일 동안 성장 인자 치료 없이 절대 호중구 수 > 1,500/µL
    • 지난 14일 이내에 에리스로포이에틴 또는 적혈구 수혈이 없는 헤모글로빈 ≥ 10.0g/dL.

    다음으로 표시된 적절한 간 기능:

    • 총 빌리루빈 ≤ 1.5 × ULN. 문서화된 길버트 증후군의 경우 총 빌리루빈 ≤ 2.0 × ULN이 허용됩니다.
    • 간 전이가 있는 경우 AST 및 ALT 수준 ≤ 3 × ULN 또는 ≤ 5 × ULN.
13. 다음과 같이 정의되는 적절한 신장 기능: 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 × ULN. 혈청 크레아티닌이 > 1.5 × ULN인 경우, Cockcroft-Gault 공식을 사용하여 계산하거나 측정된 24시간 소변 수집에 의해 크레아티닌 청소율이 ≥ 60 mL/min이어야 합니다. Cockcroft-Gault 공식은 (사구체 여과율[mL/min] = {(140세) × 체중/(72 × 혈청 크레아티닌[mg/dL])} × 0.85[여성인 경우])입니다.

14. 여성 참가자는 연구 개입의 첫 번째 투여 전에 현지 규정에서 요구하는 대로 음성 혈청 임신 테스트를 받아야 합니다.

    피임법 사용은 임상 연구에 참여하는 사람들을 위한 피임 방법에 대한 현지 규정과 일치합니다.

    가임 여성 참가자는 연구 기간 내내 그리고 마지막 M1774 치료 투여 후 최소 6개월 동안 매우 효과적인 피임법을 사용할 것입니다. 여성은 연구 기간 동안 및 연구 기간 후 최소 1개월 동안(즉, 연구 개입의 마지막 용량이 투여된 후) 모유 수유를 해서는 안 됩니다.

    남성 참가자는 연구 전반에 걸쳐 그리고 마지막 M1774 치료 투여 후 최소 3개월 동안 매우 효과적인 피임법을 사용할 것입니다.

15. 환자는 측정 가능한 질병, 즉 RECIST 1.1 기준에 따라 적어도 하나의 측정 가능한 병변이 있습니다.
16. 국가 "사회보장" 요법에 가입된 환자 또는 이 요법 또는 기타 사회보장 요법의 수혜자
17. ICF 및 이 프로토콜에 나열된 요구 사항 및 제한 사항 준수를 포함하는 서명된 정보에 입각한 동의(또는 신뢰할 수 있는 사람)를 제공할 수 있습니다.

제외 기준:

1. 이전 풀베스트란트를 받은 적이 있음
2. 치료 전 ≤ 21일 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 이내의 모든 연구 요법
3. 치료 전 7일 이내의 모든 호르몬 요법(난소 기능 억제 제외).
4. 치료 전 21일(3주간 요법), 14일(주간 또는 경구 요법) 이내의 모든 세포독성 요법
5. ATR 또는 CHK1 억제제를 사용한 이전 치료(치료 기간이 3주 미만이고 마지막 투여와 무작위 배정 사이에 최소 12개월이 경과하지 않은 경우). 이전 치료를 견디지 ​​못한 환자는 제외됨). PARP 억제제로 사전 치료가 허용됩니다.
6. . .
7. 2차 원발성 암 환자, 예외: 적절하게 치료된 비흑색종 피부암, 완치적으로 치료된 자궁경부 상피내암, 관내 상피내 암종(DCIS), 1기 1등급 자궁내막 암종, 또는 완치적 증거 없이 근치적으로 치료된 기타 고형 종양 연구 시작 전 ≥ 3년 동안의 질병([골수 침범이 없는] 림프종 포함).
8. Fridericia 공식(QTcF)을 사용하여 평균 안정 시 보정된 QTc 간격 = >470msec/여성 환자 및 >450msec(남성 환자의 경우) 3개의 ECG에서 얻은 제어되지 않거나 제대로 제어되지 않는 동맥성 고혈압, 증후성 울혈성 심부전(New York Heart Association Classification ≥ Class III ), 조절되지 않는 심장 부정맥, QTcF > 470msec를 사용하여 계산된 QTc 평균; 불안정 협심증, 심근경색 또는 관상동맥 혈관재생술, 뇌혈관 사고, 일과성 허혈 발작 또는 연구 개입 시작 180일 이내의 기타 중요한 혈관 질환.
9. 현재 또는 지난 6개월 이내에 다음 심장 질환 중 하나
10. 불안정 협심증
11. 울혈성 심부전 ≥ New York Heart Association에서 정의한 클래스 2
12. 급성 심근 경색
13. 심박조율기 또는 약물로 조절되지 않는 전도 이상 (심사 시 심박조율기 또는 약물로 조절되는 전도 이상이 있는 환자 대상)
14. 중대한 심실성 또는 심실상성 부정맥(다른 심장 이상이 없는 만성 심박수 조절 심방 세동 환자가 적합함)
15. 기타 임상적으로 중요한 심장 질환
16. 강력한 사이토크롬 P(CYP) 3A 억제제(예: 이트라코나졸, 텔리트로마이신, 클라리트로마이신, 리토나비르 또는 코비시스타트로 강화된 프로테아제 억제제, 인디나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르, 보세프레비르, 텔라프레비르) 또는 중등도의 CYP3A 억제제(예: 시프로플록사신, 에리스로마이신, 딜티아젬, 플루코나졸, 베라파밀).
17. 알려진 강함(예: phenobarbital, enzalutamide, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentine, carbamazepine, nevirapine 및 St John's Wort) 또는 중등도 CYP3A 유도제(예. 보센탄, 에파비렌즈, 모다피닐).
18. 탈모증 및 CTCAE 2등급 말초 신경병증을 제외한 이전 암 요법으로 인한 지속적인 독성(≥ CTCAE 2등급).
19. 연구 치료 시작 후 2주 이내에 대수술: 환자는 대수술의 영향에서 회복되어야 합니다.
20. 면역저하 환자, 예를 들어 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 대해 혈청학적으로 양성인 것으로 알려진 환자.
21. 활동성 간염(즉, B형 또는 C형 간염)이 있는 것으로 알려진 환자.
22. 선별검사 시 내장 위기 또는 임박한 내장 위기.
23. 긴급한 신경외과적 개입이 필요한 CNS 합병증(예: 절제술, 션트 배치).
24. 조절되지 않는 당뇨병, 지난 6개월 이내에 진단된 위 또는 십이지장 궤양, 만성 간 또는 신장 질환 또는 심각한 영양실조.
25. 주기 1의 1일째에 항생제가 필요한 활동성 감염

26. 활성 및/또는 제어되지 않는 감염. 다음 예외가 적용됩니다.

    • HIV 감염이 있는 참가자는 예상되는 약물-약물 상호 작용이 없는 경우 6개월 이내에 감지할 수 없는 바이러스 부하로 효과적인 항레트로바이러스 요법을 받고 있는 경우 자격이 있습니다.
    • 만성 HBV 감염의 증거가 있는 참가자는 HBV 바이러스 부하가 억제 요법(지시된 경우)에서 감지할 수 없고 ALT, AST 및 총 빌리루빈 수치가 < ULN이고 예상되는 약물-약물 상호 작용이 없는 경우 자격이 있습니다.
    • HCV 감염 이력이 있는 참여자는 치료를 받고 완치된 경우 자격이 있습니다. 현재 치료 중인 HCV 감염 참가자의 경우 HCV 바이러스 부하가 감지되지 않고 ALT, AST 및 총 빌리루빈 수치가 ULN 미만인 경우 자격이 있습니다.
27. 치료를 받은 중추신경계 전이가 있는 개인으로 정의되는 임상적으로 제어되는 뇌 전이가 있는 참가자는 증상이 없고 > 14일 동안 코르티코스테로이드를 중단했거나 안정적이거나 감소하는 스테로이드 용량(뇌 전이 치료를 위해)에 있습니다. )에 등록할 수 있습니다. 수막 암종증이 있는 참가자는 제외됩니다.
28. 뇌전이가 없는지 확인하기 위한 스캔은 필요하지 않습니다. 28일 동안 이에 대한 최종 치료 및 임상적으로 안정적인 질병(SD)의 증거를 받은 것으로 간주되지 않는 척수 압박이 있는 환자.
29. 치료받은 중추신경계(CNS) 전이 병력이 있는 환자는 다음 기준을 모두 충족하는 경우 적격입니다. CNS 외부 질병이 존재합니다. CNS 지시 요법 완료 이후 진행의 임상적 증거 없음. 방사선 요법 완료와 주기 1 1일 및 유의미한(등급 ≥3) 급성 독성으로부터의 회복 사이 최소 3주, 1일 프레드니손 >10mg 또는 동등한 용량의 다른 코르티코스테로이드에 대한 지속적인 요구 사항 없음. 코르티코스테로이드를 사용 중인 경우, 환자는 치료 최소 4주 전에 시작하여 안정적인 용량의 코르티코스테로이드를 투여받아야 합니다.
30. 임의의 기타 임상 상태, 제어되지 않는 병발 질환, 또는 연구자의 의견으로는 환자를 연구에 대한 좋은 후보로 만들지 않거나 상당한 소장 절제와 같이(이에 제한되지는 않음) M1774의 흡수에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있는 기타 상황, 위 수술 또는 췌장 효소 대체 요법이 필요한 외분비 췌장 기능 부전.
31. 연구 개입의 첫 번째 투여 4주 이내 및 연구 개입을 받는 동안의 생백신. 비활성화 백신(즉, 비활성화 인플루엔자 백신)의 투여는 허용됩니다. 비활성화된 RNA 또는 복제되지 않는 바이러스 벡터 기반 SARS-CoV-2 백신은 현지/지역 보건 당국의 승인에 따라 허용됩니다. 새로운 약독화 SARS CoV-2 생백신은 허용되지 않습니다.
32. AE가 임상적으로 중요하지 않은 경우(예: 탈모증) 및/또는 조사자의 의견에 따라 지지 요법에 대해 안정함.
33. 경구 투여 약물을 삼킬 수 없는 환자 및 연구 약물의 흡수를 방해할 가능성이 있는 위장 장애가 있는 환자.
34. 활성 물질 또는 연구 개입의 부형제에 대한 병력 또는 알려진 과민성.
35. 임신 또는 모유 수유 여성.
36. 사회적 또는 심리적으로 치료 및 필요한 의학적 후속 조치를 준수할 수 없다고 간주되는 환자