Badanie I/II fazy oceniające M1774 w skojarzeniu z fulwestrantem w zaawansowanym raku piersi HR+ i HER2- (MATRIX)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat (lub > 18, w zależności od wieku pełnoletności obowiązującego w danym kraju) w chwili podpisania świadomej zgody.
2. Mężczyzna lub kobieta po menopauzie z powodu chirurgicznej/naturalnej menopauzy lub chemicznej supresji czynności jajników (utrzymującej się podczas całego badanego leczenia) za pomocą agonisty hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH) lub indukowanej promieniowaniem supresji czynności jajników.
3. Pacjentka ma zaawansowanego raka piersi (miejscowo nawracającego, niepoddającego się terapii leczniczej lub z przerzutami).
4. Pacjent ma patologicznie potwierdzone receptory hormonalne (HR)-dodatnie (ER+ i/lub PgR+) oraz HER2-ujemne zaawansowane BC w ostatniej badanej tkance. HER2-ujemny rak piersi zdefiniowany jako ujemny wynik testu hybrydyzacji in situ lub status IHC 0, 1+ lub 2+. Jeśli IHC wynosi 2+, lokalny test laboratoryjny wymaga negatywnego testu hybrydyzacji in situ (FISH, CISH lub SISH)
5. U pacjenta wystąpiła progresja choroby podczas leczenia inhibitorem aromatazy (tj. letrozol, anastrozol, eksemestan) w skojarzeniu z inhibitorami CDK4/6 (palbocyklibem, rybocyklibem, abemacyklibem) podawanymi w zaawansowanym stadium lub u pacjentów z nawrotem w trakcie leczenia inhibitorami aromatazy (tj. letrozol, anastrozol, eksemestan) w skojarzeniu z inhibitorami CDK4/6 (palbocyklibem, rybocyklibem, abemacyklibem) lub w ciągu 12 miesięcy od zakończenia stosowania inhibitorów CDK4/6, jeśli są podawane we wczesnym okresie.

6. Tylko dla fazy 2: pacjent, u którego występuje guz (zgodnie z lokalnymi tablicami dotyczącymi guzów).

   • Mutacje germinalne lub somatyczne BRCA1, BRCA2 lub PALB2 oraz wcześniejsza ekspozycja i oporność na inhibitory PARP (kohorta 1).
   • Udokumentowane szkodliwe zmiany zarodkowe lub somatyczne związane z HRD: BARD1 BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCD2, FANCL, MRE11A, NBN, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D i RAD54L (kohorta 2). Pacjenci z sBRCA1, sBRCA2 i g/sPALB2, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami PARP, mogą zostać włączeni do tej kohorty.
   • Amplifikacja onkogennych sterowników (takich jak MYC, RAS, Cycin E1) lub mutacje następujących genów: ATM, ARID1A, ERCC4, XRCC1, RB1, ATRX, DAXX, podejrzewane o faworyzowanie RS, a tym samym wrażliwości na inhibitory ATR, co określa lokalna analiza molekularna tablica guzów i zwalidowana przez centralną tablicę guzów molekularnych (kohorta 3).
7. Miejsce guza dostępne do biopsji wyjściowej lub archiwalna tkanka dostępna bez żadnego specyficznego leczenia przeciwnowotworowego po pobraniu
8. Nie więcej niż jeden wcześniejszy schemat chemioterapii w zaawansowanej chorobie (w tym koniugaty przeciwciało-lek); dozwolona jest chemioterapia (neo)adiuwantowa
9. Nie więcej niż 1 wcześniej stosowana hormonoterapia z powodu choroby przerzutowej
10. Pacjent z gBRCA1/2 musiał otrzymywać inhibitory PARP i mieć progresję choroby w trakcie lub po leczeniu
11. Stan sprawności pacjenta Wschodniej Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosi 0 lub 1

12. Pacjent musi mieć prawidłową czynność narządów i szpiku

    Odpowiednia funkcja hematologiczna, na co wskazują:

    • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3
    • Bezwzględna liczba neutrofilów > 1500/µl bez podawania czynnika wzrostu w ciągu ostatnich 14 dni
    • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl, bez transfuzji erytropoetyny lub krwinek czerwonych w ciągu ostatnich 14 dni.

    Odpowiednia czynność wątroby, na co wskazują:

    • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 × GGN. W przypadku udokumentowanego zespołu Gilberta dopuszczalne jest stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 2,0 × GGN.
    • Poziomy AST i ALT ≤ 3 × GGN lub ≤ 5 × GGN w obecności przerzutów do wątroby.
13. Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako: stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN. Jeśli stężenie kreatyniny w surowicy wynosi > 1,5 × GGN, klirens kreatyniny musi wynosić ≥ 60 ml/min, obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub na podstawie pomiaru moczu z dobowej zbiórki. Wzór Cockcrofta-Gaulta to (przesączanie kłębuszkowe [ml/min] = {(140-wiek) × masa ciała/(72 × kreatynina w surowicy [mg/dl])} × 0,85 [w przypadku kobiet]).

14. Uczestniczka musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy, zgodnie z lokalnymi przepisami, przed pierwszą dawką badanej interwencji).

    Stosowanie środków antykoncepcyjnych będzie zgodne z lokalnymi przepisami dotyczącymi metod antykoncepcji dla osób uczestniczących w badaniach klinicznych.

    Uczestniczki w wieku rozrodczym będą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu leku M1774. Kobiety nie powinny karmić piersią podczas badania i przez co najmniej 1 miesiąc po okresie badania (tj. po podaniu ostatniej dawki badanej interwencji).

    Uczestnicy płci męskiej będą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 3 miesiące po ostatnim podaniu leku M1774.

15. Pacjent ma mierzalną chorobę, tj. co najmniej jedną mierzalną zmianę zgodnie z kryteriami RECIST 1.1
16. Pacjent należący do krajowego systemu ubezpieczeń społecznych lub beneficjent tego systemu lub innego systemu zabezpieczenia społecznego
17. Są w stanie wyrazić świadomą zgodę podpisaną (lub osobę zaufaną), co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w ICF i niniejszym protokole.

Kryteria wyłączenia:

1. Otrzymał wcześniej fulwestrant
2. Każda eksperymentalna terapia w ciągu ≤ 21 dni lub 5 okresów półtrwania przed leczeniem, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed leczeniem
3. Jakakolwiek terapia hormonalna w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia (z wyjątkiem zahamowania czynności jajników).
4. Jakakolwiek terapia cytotoksyczna w ciągu 21 dni (schemat 3-tygodniowy), 14 dni (schemat tygodniowy lub doustny) przed leczeniem
5. Wcześniejsze leczenie inhibitorami ATR lub CHK1 (chyba że leczenie trwało krócej niż 3 tygodnie i upłynęło co najmniej 12 miesięcy między ostatnią dawką a randomizacją. Pacjenci, którzy nie tolerowali wcześniejszego leczenia, są wykluczeni). Dopuszczalne jest wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP
6. . .
7. Pacjenci z drugim rakiem pierwotnym, WYJĄTKI: odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry, wyleczalny rak szyjki macicy in situ, rak przewodowy in situ (DCIS), rak endometrium stopnia 1. stopnia lub inne guzy lite leczone wyleczalnie bez dowodów na choroby przez ≥ 3 lata przed włączeniem do badania (w tym chłoniaki [bez zajęcia szpiku kostnego]).
8. Średni skorygowany odstęp QTc w spoczynku przy użyciu wzoru Fridericia (QTcF) = >470 ms/kobietę i >450 ms u mężczyzn, uzyskany z 3 EKG Niekontrolowane lub źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze, objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja New York Heart Association ≥ klasa III ), niekontrolowana arytmia serca, średnia QTc obliczona na podstawie QTcF > 470 ms; niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego lub zabieg rewaskularyzacji wieńcowej, incydent naczyniowo-mózgowy, przemijający atak niedokrwienny lub jakakolwiek inna istotna choroba naczyniowa w ciągu 180 dni od rozpoczęcia udziału w badaniu.
9. Którakolwiek z następujących chorób serca obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy
10. Niestabilna dusznica bolesna
11. Zastoinowa niewydolność serca ≥ Klasa 2 według definicji New York Heart Association
12. Ostry zawał mięśnia sercowego
13. Zaburzenia przewodzenia niekontrolowane za pomocą stymulatora lub leków (pacjenci z zaburzeniami przewodzenia kontrolowanymi za pomocą stymulatora lub leków w czasie badania przesiewowego kwalifikują się)
14. Znaczące komorowe lub nadkomorowe zaburzenia rytmu (pacjenci z przewlekłym migotaniem przedsionków z kontrolowaną częstością rytmu, przy braku innych nieprawidłowości serca, kwalifikują się)
15. Inne istotne klinicznie choroby serca
16. Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów cytochromu P (CYP) 3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil).
17. Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bozentan, efawirenz, modafinil).
18. Utrzymująca się toksyczność (≥ 2. stopnia CTCAE) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia i neuropatii obwodowej 2. stopnia CTCAE.
19. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania: pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach dużego zabiegu chirurgicznego.
20. Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
21. Pacjenci ze stwierdzonym czynnym zapaleniem wątroby (tj. wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C).
22. Kryzys trzewny lub zbliżający się kryzys trzewny w czasie badania przesiewowego.
23. Powikłania OUN, dla których wskazana jest pilna interwencja neurochirurgiczna (np. resekcja, założenie zastawki).
24. niekontrolowana cukrzyca, choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy rozpoznana w ciągu ostatnich 6 miesięcy, przewlekła choroba wątroby lub nerek lub ciężkie niedożywienie.
25. Aktywna infekcja wymagająca antybiotyków w 1. dniu cyklu 1

26. Aktywna i/lub niekontrolowana infekcja. Obowiązują następujące wyjątki:

    • Uczestnicy z zakażeniem wirusem HIV kwalifikują się, jeśli są w trakcie skutecznej terapii antyretrowirusowej z niewykrywalnym miano wirusa w ciągu 6 miesięcy, pod warunkiem, że nie ma spodziewanej interakcji między lekami.
    • Uczestnicy z potwierdzoną przewlekłą infekcją HBV kwalifikują się, jeśli miano wirusa HBV jest niewykrywalne podczas terapii supresyjnej (jeśli jest to wskazane) i jeśli mają poziomy ALT, AST i bilirubiny całkowitej < ULN oraz pod warunkiem, że nie przewiduje się interakcji lek-lek.
    • Uczestnicy z historią zakażenia HCV kwalifikują się, jeśli byli leczeni i wyleczeni. Uczestnicy z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalną miano wirusa HCV oraz jeśli mają poziomy ALT, AST i bilirubiny całkowitej < ULN.
27. Uczestnicy z klinicznie kontrolowanymi przerzutami do mózgu, czyli osoby z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, które były leczone, nie wykazują objawów i odstawiły kortykosteroidy na > 14 dni lub przyjmują stabilną lub zmniejszającą się dawkę steroidów (stosowanych w leczeniu przerzutów do mózgu ) można się zapisać. Uczestnicy z rakiem opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczeni.
28. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że uznano, że otrzymali definitywne leczenie z tego powodu i potwierdzono klinicznie stabilną chorobę (SD) przez 28 dni.
29. Pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w wywiadzie kwalifikują się pod warunkiem, że spełniają wszystkie poniższe kryteria: Obecna jest choroba poza OUN. Brak klinicznych dowodów na progresję od zakończenia terapii ukierunkowanej na OUN. Co najmniej 3 tygodnie między zakończeniem radioterapii a 1. dniem cyklu 1. i ustąpieniem znacznej ostrej toksyczności (stopień ≥3) bez stałego zapotrzebowania na >10 mg prednizonu na dobę lub równoważną dawkę innego kortykosteroidu. W przypadku przyjmowania kortykosteroidów pacjent powinien otrzymywać stabilną dawkę kortykosteroidów, rozpoczętą co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem
30. Każdy inny stan kliniczny, niekontrolowana współistniejąca choroba lub inne sytuacje, które w opinii badacza nie czynią pacjenta dobrym kandydatem do badania lub mogą potencjalnie wpływać na wchłanianie M1774, takie jak (między innymi) znacząca resekcja jelita cienkiego, operacja żołądka lub zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki wymagająca terapii zastępczej enzymami trzustkowymi.
31. Żywe szczepionki w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki interwencji w ramach badania i podczas otrzymywania interwencji w ramach badania. Podawanie inaktywowanych szczepionek (tj. inaktywowanej szczepionki przeciw grypie) jest dozwolone. Inaktywowane RNA lub niereplikujące się szczepionki SARS-CoV-2 oparte na wektorach wirusowych są dozwolone, zgodnie z zatwierdzeniem lokalnych/regionalnych organów ds. zdrowia. Nowe, żywe, atenuowane szczepionki SARS CoV-2 są niedozwolone.
32. Utrzymywanie się zdarzeń niepożądanych związanych z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, które nie powróciło do stopnia ≤ 1, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne (np. łysienie) i/lub stan stabilny podczas leczenia wspomagającego w opinii badacza.
33. Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
34. Historia lub znana nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą interwencji badawczych.
35. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
36. Pacjent uznany społecznie lub psychicznie za niezdolnego do zastosowania się do leczenia i wymaganej obserwacji lekarskiej