I/II fasestudie, der evaluerer M1774 i kombination med fulvestrant ved HR+ og HER2-avancerede brystkræft (MATRIX)

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år (eller > 18 år, afhængig af landenes lovlige myndighedsalder) på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
2. Mand eller postmenopausal kvinde på grund af enten kirurgisk/naturlig overgangsalder eller kemisk ovariesuppression (opretholdt under hele undersøgelsesbehandlingen) med en gonadotropin-frigivende hormon (GnRH) agonist eller strålingsinduceret ovariesuppression.
3. Patienten har fremskreden (lokalt tilbagevendende, ikke modtagelig for helbredende terapi eller metastatisk) brystkræft.
4. Patienten har patologisk bekræftet hormonreceptorer (HR)-positive (ER+ og/eller PgR+) og HER2-negative fremskredne BC af lokalt laboratorium på det sidst undersøgte væv. HER2-negativ brystkræft defineret som en negativ in situ hybridiseringstest eller en IHC-status på 0, 1+ eller 2+. Hvis IHC er 2+, er en negativ in situ hybridiseringstest (FISH, CISH eller SISH) påkrævet ved lokal laboratorietest
5. Patienten har sygdomsprogression, mens han modtager aromatasehæmmerbehandling (dvs. letrozol, anastrozol, exemestan) i kombination med CDK4/6-hæmmere (palbociclib, ribociclib, abemaciclib) administreret i fremskredne omgivelser, eller patienter har recidiv, mens de modtager aromatasehæmmerbehandling (dvs. letrozol, anastrozol, exemestan) i kombination med CDK4/6-hæmmere (palbociclib, ribociclib, abemaciclib) eller inden for 12 måneder efter afslutningen af ​​CDK4/6-hæmmere, når de administreres tidligt.

6. Kun for fase 2-del: patient, hvis tumor vises (ifølge lokale tumortavler).

   • Germline eller somatiske BRCA1-, BRCA2- eller PALB2-mutationer og tidligere eksponering og resistens over for PARP-hæmmere (kohorte 1).
   • Dokumenterede skadelige kimlinie eller somatiske ændringer forbundet med HRD: BARD1 BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCD2, FANCL, MRE11A, NBN, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D og RAD54L (kohorte 2). Patienter med sBRCA1, sBRCA2 og g/sPALB2, uden tidligere eksponering for PARP-hæmmere, kan tilmeldes denne kohorte.
   • Onkogen driveramplifikation (såsom MYC, RAS, Cycin E1) eller mutationer af følgende gener: ATM, ARID1A, ERCC4, XRCC1, RB1, ATRX, DAXX, der mistænkes for at favorisere RS og dermed følsomhed over for ATR-hæmmere som bestemt af en lokal molekylær tumorplade og valideret af den centrale molekylære tumorplade (kohorte 3).
7. Tumorsted tilgængeligt for baseline biopsi eller arkivvæv tilgængeligt uden nogen specifik anticancerbehandling efter indsamling
8. Ikke mere end én tidligere kemoterapibehandling for fremskreden sygdom (inklusive antistoflægemiddelkonjugater); (neo)adjuverende kemoterapi er tilladt
9. Ikke mere end 1 tidligere endokrin behandling administreret for metastatisk sygdom
10. Patient med gBRCA1/2 skal have fået PARP-hæmmere og have oplevet sygdomsprogression under eller efter behandlingen
11. Patienten har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1

12. Patienten skal have normal organ- og marvfunktion

    Tilstrækkelig hæmatologisk funktion som angivet ved:

    • Blodpladeantal ≥ 100.000/mm3
    • Absolut neutrofiltal > 1.500/µL uden vækstfaktorbehandling inden for de sidste 14 dage
    • Hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL, uden erythropoietin eller transfusion af røde blodlegemer inden for de sidste 14 dage.

    Tilstrækkelig leverfunktion som angivet ved:

    • Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN. I tilfælde af dokumenteret Gilberts syndrom er total bilirubin ≤ 2,0 × ULN tilladt.
    • ASAT- og ALAT-niveauer ≤ 3 × ULN eller ≤ 5 × ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser.
13. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som: serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN. Hvis serumkreatinin er > 1,5 × ULN, skal kreatininclearance være ≥ 60 ml/min ved beregning ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen eller ved målt 24-timers urinopsamling. Cockcroft-Gault-formlen er (glomerulær filtrationshastighed [ml/min] = {(l40-alder) × vægt/(72 × serumkreatinin [mg/dL])} × 0,85 [hvis kvinde]).

14. En kvindelig deltager skal have en negativ serumgraviditetstest, som krævet af lokale regler, før den første dosis af undersøgelsesintervention).

    Præventionsbrug vil være i overensstemmelse med lokale regler for præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske undersøgelser.

    Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder vil bruge højeffektiv prævention under hele undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter sidste M1774-behandlingsadministration. Kvinder bør ikke amme under undersøgelsen og i mindst 1 måned efter undersøgelsesperioden (dvs. efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention er administreret).

    Mandlige deltagere vil bruge højeffektiv prævention under hele undersøgelsen og i mindst 3 måneder efter sidste M1774-behandling.

15. Patienten har målbar sygdom, dvs. mindst én målbar læsion i henhold til RECIST 1.1-kriterier
16. Patient tilknyttet den nationale "sociale sikringsordning" eller modtager af denne kur eller enhver anden social sikringsordning
17. Er i stand til at give underskrevet informeret samtykke (eller en betroet person), som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i ICF og denne protokol.

Ekskluderingskriterier:

1. Har modtaget tidligere fulvestrant
2. Enhver forsøgsbehandling inden for ≤ 21 dage eller 5 halveringstider forud for behandling, alt efter hvad der er længst, forudgående behandling
3. Enhver hormonbehandling inden for 7 dage før behandling (undtagen ovariefunktionssuppression).
4. Enhver cytotoksisk behandling inden for 21 dage (3-ugers regime), 14 dage (ugentlig eller oral regime) før behandling
5. Tidligere behandling med ATR- eller CHK1-hæmmere (medmindre behandlingen varede i mindre end 3 uger, og der er gået mindst 12 måneder mellem sidste dosis og randomisering. Patienter, der ikke tolererede tidligere behandling, er udelukket). Forudgående behandling med PARP-hæmmer er tilladt
6. . .
7. Patienter med anden primær cancer, UNDTAGELSER: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudcancer, kurativt behandlet in-situ cancer i livmoderhalsen, Ductal carcinoma in Situ (DCIS), stadium 1 grad 1 endometriecarcinom eller andre solide tumorer behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥ 3 år før studiestart (inklusive lymfomer [uden knoglemarvspåvirkning]).
8. Gennemsnitligt hvilekorrigeret QTc-interval ved hjælp af Fridericia-formlen (QTcF) = >470 msek/kvindelige patienter og >450 msek for mandlige patienter opnået fra 3 EKG'er Ukontrolleret eller dårligt kontrolleret arteriel hypertension, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association Classification ≥ Klasse III ), ukontrolleret hjertearytmi, beregnet QTc-gennemsnit ved anvendelse af QTcF > 470 msek; ustabil angina pectoris, myokardieinfarkt eller en koronar revaskulariseringsprocedure, cerebral vaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald eller enhver anden signifikant vaskulær sygdom inden for 180 dage efter start af undersøgelsens intervention.
9. Enhver af følgende hjertesygdomme i øjeblikket eller inden for de sidste 6 måneder
10. Ustabil angina pectoris
11. Kongestiv hjertesvigt ≥ Klasse 2 som defineret af New York Heart Association
12. Akut myokardieinfarkt
13. Ledningsabnormitet ikke kontrolleret med pacemaker eller medicin (patienter med en ledningsabnormitet kontrolleret med pacemaker eller medicin på screeningstidspunktet er kvalificerede)
14. Signifikante ventrikulære eller supraventrikulære arytmier (patienter med kronisk frekvensstyret atrieflimren i fravær af andre hjerteabnormaliteter er kvalificerede)
15. Anden klinisk signifikant hjertesygdom
16. Samtidig brug af kendte stærke cytokrom P (CYP) 3A-hæmmere (f.eks. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil).
17. Samtidig brug af kendte stærke (f. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil).
18. Vedvarende toksiciteter (≥ CTCAE grad 2) forårsaget af tidligere cancerbehandling, ekskl. alopeci og CTCAE grad 2 perifer neuropati.
19. Større operation inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling: Patienter skal være kommet sig over enhver virkning af enhver større operation.
20. Immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter, der vides at være serologisk positive for human immundefektvirus (HIV).
21. Patienter med kendt aktiv hepatitis (dvs. hepatitis B eller C).
22. Visceral krise eller forestående visceral krise på tidspunktet for screening.
23. CNS-komplikationer, for hvem akut neurokirurgisk indgreb er indiceret (f.eks. resektion, shuntplacering).
24. ukontrolleret diabetes mellitus, mave- eller duodenalsår diagnosticeret inden for de foregående 6 måneder, kronisk lever- eller nyresygdom eller alvorlig underernæring.
25. Aktiv infektion, der kræver antibiotika på dag 1 i cyklus 1

26. Aktiv og/eller ukontrolleret infektion. Følgende undtagelser gælder:

    • Deltagere med HIV-infektion er berettigede, hvis de er i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder, forudsat at der ikke er nogen forventet lægemiddelinteraktion.
    • Deltagere med tegn på kronisk HBV-infektion er kvalificerede, hvis HBV-virusmængden ikke kan påvises ved suppressiv behandling (hvis indiceret), og hvis de har ALAT, ASAT og totale bilirubinniveauer < ULN, og forudsat at der ikke er nogen forventet lægemiddelinteraktion.
    • Deltagere med en historie med HCV-infektion er kvalificerede, hvis de er blevet behandlet og helbredt. For deltagere med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning, og hvis de har ALAT, ASAT og total bilirubinniveauer < ULN.
27. Deltagere med klinisk kontrollerede hjernemetastaser, der er defineret som personer med centralnervesystemmetastaser, der er blevet behandlet for, er asymptomatiske og har seponeret kortikosteroider i > 14 dage eller er på en stabil eller faldende steroiddosis (til behandling af hjernemetastaser) ) kan tilmeldes. Deltagere med meningeal carcinomatose er udelukket.
28. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet. Patienter med rygmarvskompression, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom (SD) i 28 dage.
29. Patienter med en historie med behandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) er kvalificerede, forudsat at de opfylder alle følgende kriterier: Sygdom uden for CNS er til stede. Ingen kliniske tegn på progression efter afslutning af CNS-styret behandling. Minimum 3 uger mellem afslutning af strålebehandling og cyklus 1 dag 1 og genopretning fra signifikant (grad ≥3) akut toksicitet uden løbende behov for >10 mg prednison pr. dag eller en tilsvarende dosis af andet kortikosteroid. Hvis patienten tager kortikosteroider, skal patienten have en stabil dosis af kortikosteroider, der startes mindst 4 uger før behandlingen
30. Enhver anden klinisk tilstand, ukontrolleret samtidig sygdom eller andre situationer, som efter investigators mening ikke ville gøre patienten til en god kandidat til undersøgelsen eller potentielt kan påvirke absorptionen af ​​M1774 såsom (men ikke begrænset til) betydelig tyndtarmsresektion, gastrisk kirurgi eller eksokrin pankreasinsufficiens, der kræver bugspytkirtelenzymerstatningsterapi.
31. Levende vacciner inden for 4 uger efter første dosis af undersøgelsesintervention og under modtagelse af undersøgelsesintervention. Administration af inaktiverede vacciner (dvs. inaktiveret influenzavaccine) er tilladt. Inaktiveret RNA eller ikke-replikerende viral vektor-baserede SARS-CoV-2-vacciner er tilladt, som godkendt af lokale/regionale sundhedsmyndigheder. Nye levende svækkede SARS CoV-2-vacciner er ikke tilladt.
32. Vedvarende bivirkninger relateret til tidligere behandlinger, der ikke er kommet sig til grad ≤ 1, medmindre bivirkninger er klinisk ikke-signifikante (f.eks. alopeci) og/eller stabil på understøttende terapi efter investigators mening.
33. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
34. Anamnese eller kendt overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for eventuelle hjælpestoffer i undersøgelsesinterventionerne.
35. Gravide eller ammende kvinder.
36. Patient vurderes socialt eller psykisk ude af stand til at efterleve behandlingen og den nødvendige medicinske opfølgning