Estudio de fase I/II que evalúa M1774 en combinación con fulvestrant en cánceres de mama avanzados HR+ y HER2- (MATRIX)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años (o > 18, dependiendo de la mayoría de edad legal de los países) al momento de firmar el consentimiento informado.
2. Hombre o mujer posmenopáusica debido a menopausia quirúrgica/natural o supresión ovárica química (mantenida durante todo el tratamiento del estudio) con un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) o supresión ovárica inducida por radiación.
3. El paciente tiene cáncer de mama avanzado (loco regionalmente recurrente no susceptible de terapia curativa o metastásico).
4. El paciente tiene receptores de hormonas (HR) positivos (ER+ y/o PgR+) y HER2-negativos confirmados por el laboratorio local en el último tejido examinado. Cáncer de mama HER2 negativo definido como una prueba de hibridación in situ negativa o un estado IHC de 0, 1+ o 2+. Si IHC es 2+, las pruebas de laboratorio locales requieren una prueba de hibridación in situ negativa (FISH, CISH o SISH).
5. El paciente tiene progresión de la enfermedad mientras recibe terapia con inhibidores de la aromatasa (es decir, letrozol, anastrozol, exemestano) en combinación con inhibidores de CDK4/6 (palbociclib, ribociclib, abemaciclib) administrados en un entorno avanzado o los pacientes tienen recurrencia mientras reciben terapia con inhibidores de la aromatasa (es decir, letrozol, anastrozol, exemestano) en combinación con inhibidores de CDK4/6 (palbociclib, ribociclib, abemaciclib) o dentro de los 12 meses posteriores al final de los inhibidores de CDK4/6 cuando se administran al principio.

6. Solo para la parte de la fase 2: paciente cuyo tumor muestra (según las juntas de tumores locales)

   • Mutaciones germinales o somáticas en BRCA1, BRCA2 o PALB2 y exposición previa y resistencia a inhibidores de PARP (cohorte 1).
   • Alteraciones somáticas o germinales nocivas documentadas asociadas con HRD: BARD1 BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCD2, FANCL, MRE11A, NBN, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D y RAD54L (cohorte 2). Los pacientes con sBRCA1, sBRCA2 y g/sPALB2, sin exposición previa a inhibidores de PARP, pueden inscribirse en esta cohorte.
   • Amplificación de impulsores oncogénicos (como MYC, RAS, Cycin E1) o mutaciones de los siguientes genes: ATM, ARID1A, ERCC4, XRCC1, RB1, ATRX, DAXX, que se sospecha que favorecen a RS y, por lo tanto, a la sensibilidad a los inhibidores de ATR según lo determinado por un estudio molecular local. junta de tumores y validado por la junta central de tumores moleculares (cohorte 3).
7. Sitio del tumor accesible para biopsia inicial o tejido de archivo disponible sin ningún tratamiento anticancerígeno específico después de la recolección
8. No más de un régimen de quimioterapia previo para enfermedad avanzada (incluidos los conjugados de anticuerpos y fármacos); Se permite la quimioterapia (neo)adyuvante
9. No más de 1 terapia endocrina previa administrada para enfermedad metastásica
10. El paciente con gBRCA1/2 debe haber recibido inhibidores de PARP y haber experimentado progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento
11. El paciente tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1

12. El paciente debe tener una función normal de los órganos y la médula.

    Función hematológica adecuada indicada por:

    • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3
    • Recuento absoluto de neutrófilos > 1500/µL sin tratamiento con factor de crecimiento en los últimos 14 días
    • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL, sin transfusión de eritropoyetina o glóbulos rojos en los últimos 14 días.

    Función hepática adecuada según lo indicado por:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN. En el caso del síndrome de Gilbert documentado, se permite una bilirrubina total ≤ 2,0 × LSN.
    • Niveles de AST y ALT ≤ 3 × ULN o ≤ 5 × ULN en presencia de metástasis hepáticas.
13. Función renal adecuada definida como: creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN. Si la creatinina sérica es > 1,5 × LSN, el aclaramiento de creatinina debe ser ≥ 60 ml/min mediante el cálculo mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o mediante la recolección de orina de 24 horas. La fórmula de Cockcroft-Gault es (tasa de filtración glomerular [mL/min] = {(140-edad) × peso/(72 × creatinina sérica [mg/dL])} × 0,85 [si es mujer]).

14. Una participante femenina debe tener una prueba de embarazo en suero negativa, según lo exigen las reglamentaciones locales, antes de la primera dosis de la intervención del estudio).

    El uso de anticonceptivos será consistente con las regulaciones locales sobre métodos anticonceptivos para aquellos que participen en estudios clínicos.

    Las participantes femeninas en edad fértil utilizarán métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante al menos 6 meses después de la última administración del tratamiento con M1774. Las mujeres no deben amamantar durante el estudio y durante al menos 1 mes después del período de estudio (es decir, después de que se administre la última dosis de la intervención del estudio).

    Los participantes masculinos utilizarán métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante al menos 3 meses después de la última administración del tratamiento con M1774.

15. El paciente tiene una enfermedad medible, es decir, al menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1
16. Paciente afiliado al régimen nacional de "Seguridad Social" o beneficiario de este régimen o de cualquier otro régimen de seguridad social
17. Son capaces de dar un consentimiento informado firmado (o una persona de confianza), que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el ICF y este protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Ha recibido fulvestrant anterior
2. Cualquier terapia en investigación dentro de ≤ 21 días o 5 vidas medias antes del tratamiento, lo que sea más largo, tratamiento previo
3. Cualquier terapia hormonal dentro de los 7 días previos al tratamiento (excepto la supresión de la función ovárica).
4. Cualquier terapia citotóxica dentro de los 21 días (régimen de 3 semanas), 14 días (régimen semanal u oral) antes del tratamiento
5. Tratamiento previo con inhibidores de ATR o CHK1 (a menos que el tratamiento haya durado menos de 3 semanas y hayan transcurrido al menos 12 meses entre la última dosis y la aleatorización. Se excluyen los pacientes que no toleraron el tratamiento previo). Se permite tratamiento previo con inhibidor de PARP
6. . .
7. Pacientes con segundo cáncer primario, EXCEPCIONES: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (DCIS), carcinoma endometrial grado 1 en estadio 1 u otros tumores sólidos tratados curativamente sin evidencia de enfermedad durante ≥ 3 años antes del ingreso al estudio (incluidos linfomas [sin afectación de la médula ósea]).
8. Intervalo QTc medio corregido en reposo usando la fórmula de Fridericia (QTcF) = >470 mseg/pacientes femeninos y >450 mseg para pacientes masculinos obtenidos de 3 ECG Hipertensión arterial no controlada o mal controlada, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clasificación de la New York Heart Association ≥ Clase III ), arritmia cardíaca no controlada, promedio de QTc calculado utilizando el QTcF > 470 mseg; angina de pecho inestable, infarto de miocardio o procedimiento de revascularización coronaria, accidente vascular cerebral, ataque isquémico transitorio o cualquier otra enfermedad vascular significativa dentro de los 180 días posteriores al inicio de la intervención del estudio.
9. Cualquiera de las siguientes enfermedades cardíacas actualmente o en los últimos 6 meses
10. Angina de pecho inestable
11. Insuficiencia cardíaca congestiva ≥ Clase 2 según la definición de la New York Heart Association
12. Infarto agudo del miocardio
13. Anomalía de la conducción no controlada con marcapasos o medicación (son elegibles los pacientes con una anomalía de conducción controlada con marcapasos o medicación en el momento de la selección)
14. Arritmias ventriculares o supraventriculares significativas (son elegibles los pacientes con fibrilación auricular crónica de frecuencia controlada en ausencia de otras anomalías cardíacas)
15. Otra enfermedad cardiaca clínicamente significativa
16. El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos del citocromo P (CYP) 3A (p. ej., itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados del CYP3A (p. ej. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo).
17. El uso concomitante de sustancias fuertes conocidas (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo).
18. Toxicidades persistentes (≥ CTCAE grado 2) causadas por terapia previa contra el cáncer, excluyendo alopecia y neuropatía periférica CTCAE grado 2.
19. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio: los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor.
20. Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
21. Pacientes con hepatitis activa conocida (es decir, hepatitis B o C).
22. Crisis visceral o crisis visceral inminente en el momento de la selección.
23. Complicaciones del SNC para las que está indicada una intervención neuroquirúrgica urgente (p. ej., resección, colocación de una derivación).
24. diabetes mellitus no controlada, úlcera gástrica o duodenal diagnosticada en los últimos 6 meses, enfermedad hepática o renal crónica o desnutrición severa.
25. Infección activa que requiere antibióticos el día 1 del ciclo 1

26. Infección activa y/o no controlada. Se aplican las siguientes excepciones:

    • Los participantes con infección por VIH son elegibles si reciben una terapia antirretroviral eficaz con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses, siempre que no se espere una interacción farmacológica.
    • Los participantes con evidencia de infección crónica por VHB son elegibles si la carga viral del VHB es indetectable con la terapia de supresión (si está indicada) y si tienen niveles de ALT, AST y bilirrubina total <LSN, y siempre que no se espere una interacción farmacológica.
    • Los participantes con antecedentes de infección por VHC son elegibles si han sido tratados y curados. Para los participantes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable y si tienen niveles de ALT, AST y bilirrubina total <LSN.
27. Participantes con metástasis cerebrales clínicamente controladas, que se define como individuos con metástasis en el sistema nervioso central que han recibido tratamiento, están asintomáticos y han interrumpido los corticosteroides durante > 14 días o están en una dosis estable o decreciente de esteroides (para el tratamiento de metástasis cerebrales). ) pueden estar inscritos. Se excluyen los participantes con carcinomatosis meníngea.
28. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. Pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable (ES) durante 28 días.
29. Los pacientes con antecedentes de metástasis del sistema nervioso central (SNC) tratadas son elegibles, siempre que cumplan con todos los siguientes criterios: Enfermedad fuera del SNC presente. Sin evidencia clínica de progresión desde la finalización de la terapia dirigida al SNC. Mínimo de 3 semanas entre la finalización de la radioterapia y el Día 1 del Ciclo 1 y la recuperación de una toxicidad aguda significativa (Grado ≥3) sin necesidad continua de >10 mg de prednisona por día o una dosis equivalente de otro corticosteroide. Si toma corticosteroides, el paciente debe recibir una dosis estable de corticosteroides, iniciada al menos 4 semanas antes del tratamiento.
30. Cualquier otra afección clínica, enfermedad concurrente no controlada u otras situaciones que, en opinión del investigador, no harían que el paciente fuera un buen candidato para el estudio o que puedan afectar potencialmente la absorción de M1774, como (entre otros) una resección significativa del intestino delgado, cirugía gástrica o insuficiencia pancreática exocrina que requiere terapia de reemplazo de enzimas pancreáticas.
31. Vacunas vivas dentro de las 4 semanas de la primera dosis de la intervención del estudio y mientras recibe la intervención del estudio. Se permite la administración de vacunas inactivadas (es decir, vacuna inactivada contra la influenza). Se permiten las vacunas contra el SARS-CoV-2 basadas en vectores virales no replicantes o de ARN inactivado, según lo aprobado por las autoridades sanitarias locales/regionales. No se permiten las nuevas vacunas vivas atenuadas contra el SARS CoV-2.
32. Persistencia de AA relacionados con cualquier tratamiento previo que no se haya recuperado a Grado ≤ 1 a menos que los AA no sean clínicamente significativos (p. alopecia) y/o estable con terapia de apoyo en opinión del Investigador.
33. Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
34. Antecedentes o hipersensibilidad conocida a los principios activos o a alguno de los excipientes de las intervenciones del estudio.
35. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
36. Paciente considerado social o psicológicamente incapaz de cumplir con el tratamiento y el seguimiento médico requerido