Studie fáze I/II hodnotící M1774 v kombinaci s fulvestrantem u HR+ a HER2 – pokročilého karcinomu prsu (MATRIX)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let (nebo > 18, v závislosti na zákonném věku zletilosti v zemi) v době podpisu informovaného souhlasu.
2. Muž nebo žena po menopauze v důsledku buď chirurgické/přirozené menopauzy nebo chemické ovariální suprese (udržované během celé studie léčby) agonistou hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) nebo radiací indukované ovariální suprese.
3. Pacientka má pokročilý (loko regionálně recidivující, který není vhodný pro kurativní terapii nebo metastatický) karcinom prsu.
4. Na poslední vyšetřené tkáni má pacient patologicky potvrzený pokročilý BC patologicky na hormonální receptory (HR)-pozitivní (ER+ a/nebo PgR+) a HER2-negativní pokročilý BC místní laboratoří. HER2-negativní karcinom prsu definovaný jako negativní in situ hybridizační test nebo IHC stav 0, 1+ nebo 2+. Pokud je IHC 2+, místní laboratorní testování vyžaduje negativní in situ hybridizační test (FISH, CISH nebo SISH).
5. Pacient má progresi onemocnění během léčby inhibitorem aromatázy (tj. letrozol, anastrozol, exemestan) v kombinaci s inhibitory CDK4/6 (palbociklib, ribociclib, abemaciclib) podávanými v pokročilém stádiu nebo u pacientů dochází k recidivě během léčby inhibitory aromatázy (tj. letrozol, anastrozol, exemestan) v kombinaci s inhibitory CDK4/6 (palbociklib, ribociclib, abemaciclib) nebo do 12 měsíců od ukončení podávání inhibitorů CDK4/6 při časném podávání.

6. Pouze pro část fáze 2: pacient, jehož nádor se projevuje (podle místních úřadů pro nádory).

   • Zárodečné nebo somatické mutace BRCA1, BRCA2 nebo PALB2 a předchozí expozice a rezistence vůči inhibitorům PARP (kohorta 1).
   • Zdokumentované škodlivé zárodečné nebo somatické změny spojené s HRD: BARD1 BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCD2, FANCL, MRE11A, NBN, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D a RAD54L (kohorta 2). Do této kohorty mohou být zařazeni pacienti s sBRCA1, sBRCA2 a g/sPALB2, bez předchozí expozice inhibitorům PARP.
   • Onkogenní amplifikace ovladače (jako je MYC, RAS, Cycin E1) nebo mutace následujících genů: ATM, ARID1A, ERCC4, XRCC1, RB1, ATRX, DAXX, u kterých je podezření, že upřednostňují RS, a tím citlivost na inhibitory ATR, jak je stanoveno místní molekulární tumor board a validováno centrálním molekulárním tumor boardem (kohorta 3).
7. Místo nádoru dostupné pro základní biopsii nebo archivní tkáň dostupná bez jakékoli specifické protinádorové léčby po odběru
8. Ne více než jeden předchozí režim chemoterapie pro pokročilé onemocnění (včetně konjugátů protilátek a léčiv); (neo)adjuvantní chemoterapie je povolena
9. Ne více než 1 předchozí endokrinní terapie podaná pro metastatické onemocnění
10. Pacient s gBRCA1/2 musel dostávat inhibitory PARP a během léčby nebo po ní u něj došlo k progresi onemocnění
11. Pacient má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

12. Pacient musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně

    Přiměřená hematologická funkce, jak naznačuje:

    • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3
    • Absolutní počet neutrofilů > 1 500/µl bez léčby růstovým faktorem během posledních 14 dnů
    • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl, bez erytropoetinu nebo transfuze červených krvinek během posledních 14 dnů.

    Přiměřená funkce jater, jak je indikováno:

    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN. V případě dokumentovaného Gilbertova syndromu je povolen celkový bilirubin ≤ 2,0 × ULN.
    • Hladiny AST a ALT ≤ 3 × ULN nebo ≤ 5 × ULN v přítomnosti jaterních metastáz.
13. Přiměřená funkce ledvin definovaná jako: sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN. Pokud je sérový kreatinin > 1,5 × ULN, clearance kreatininu musí být ≥ 60 ml/min výpočtem pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce nebo naměřeným 24hodinovým sběrem moči. Cockcroft-Gaultův vzorec je (rychlost glomerulární filtrace [ml/min] = {(140-věk) × hmotnost/(72 × sérový kreatinin [mg/dl])} × 0,85 [pokud jsou ženy]).

14. Účastnice musí mít negativní těhotenský test v séru, jak to vyžadují místní předpisy, před první dávkou studijní intervence).

    Používání antikoncepce bude pro účastníky klinických studií v souladu s místními předpisy o metodách antikoncepce.

    Ženy ve fertilním věku budou používat vysoce účinnou antikoncepci po celou dobu studie a nejméně 6 měsíců po posledním podání léčby M1774. Ženy by neměly kojit během studie a alespoň 1 měsíc po období studie (tj. po podání poslední dávky studijní intervence).

    Mužští účastníci budou používat vysoce účinnou antikoncepci po celou dobu studie a alespoň 3 měsíce po posledním podání léčby M1774.

15. Pacient má měřitelné onemocnění, tj. alespoň jednu měřitelnou lézi podle kritéria RECIST 1.1
16. Pacient zapojený do národního režimu „sociálního zabezpečení“ nebo příjemce tohoto režimu nebo jakéhokoli jiného režimu sociálního zabezpečení
17. Jsou schopni poskytnout podepsaný informovaný souhlas (nebo důvěryhodné osobě), což zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými v ICF a tomto protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Obdržel předchozí fulvestrant
2. Jakákoli hodnocená terapie během ≤ 21 dnů nebo 5 poločasů před léčbou, podle toho, co je delší, předchozí léčba
3. Jakákoli hormonální terapie během 7 dnů před léčbou (kromě potlačení funkce vaječníků).
4. Jakákoli cytotoxická terapie během 21 dnů (3týdenní režim), 14 dnů (týdenní nebo perorální režim) před léčbou
5. Předchozí léčba inhibitory ATR nebo CHK1 (pokud léčba netrvala déle než 3 týdny a mezi poslední dávkou a randomizací neuplynulo alespoň 12 měsíců. Pacienti, kteří předchozí léčbu netolerovali, jsou vyloučeni). Předchozí léčba inhibitorem PARP je povolena
6. . .
7. Pacienti s druhým primárním karcinomem, VÝJIMKY: adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže, kurativně léčená in situ rakovina děložního čípku, duktální karcinom in situ (DCIS), karcinom endometria 1. stupně 1. stupně nebo jiné solidní tumory léčené bez známek onemocnění po dobu ≥ 3 let před vstupem do studie (včetně lymfomů [bez postižení kostní dřeně]).
8. Průměrný klidový korigovaný QTc interval pomocí Fridericia vzorce (QTcF) = >470 ms/pacientky a >450 ms pro pacienty mužského pohlaví získané ze 3 EKG Nekontrolovaná nebo špatně kontrolovaná arteriální hypertenze, symptomatické městnavé srdeční selhání (klasifikace New York Heart Association ≥ třída III ), nekontrolovaná srdeční arytmie, vypočítaný průměr QTc pomocí QTcF > 470 msec; nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo koronární revaskularizační výkon, cerebrální vaskulární příhoda, tranzitorní ischemická ataka nebo jakékoli jiné významné vaskulární onemocnění do 180 dnů od zahájení studie.
9. Jakékoli z následujících srdečních onemocnění v současnosti nebo během posledních 6 měsíců
10. Nestabilní angina pectoris
11. Městnavé srdeční selhání ≥ 2. třídy podle definice New York Heart Association
12. Akutní infarkt myokardu
13. Abnormality vedení nekontrolované kardiostimulátorem nebo léky (vhodní jsou pacienti s abnormalitami vedení řízenými kardiostimulátorem nebo léky v době screeningu)
14. Významné ventrikulární nebo supraventrikulární arytmie (vhodní jsou pacienti s chronickou fibrilací síní s řízenou frekvencí bez jiných srdečních abnormalit)
15. Jiné klinicky významné onemocnění srdce
16. Současné užívání známých silných inhibitorů cytochromu P (CYP) 3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy posílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil).
17. Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil).
18. Přetrvávající toxicity (≥ CTCAE stupeň 2) způsobené předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie a CTCAE stupně 2 periferní neuropatie.
19. Velký chirurgický výkon do 2 týdnů od zahájení studijní léčby: pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku.
20. Imunokompromitovaní pacienti, např. pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
21. Pacienti se známou aktivní hepatitidou (tj. hepatitidou B nebo C).
22. Viscerální krize nebo hrozící viscerální krize v době screeningu.
23. Komplikace CNS, u kterých je indikována urgentní neurochirurgická intervence (např. resekce, zavedení zkratu).
24. nekontrolovaný diabetes mellitus, žaludeční nebo duodenální ulcerace diagnostikovaná během předchozích 6 měsíců, chronické onemocnění jater nebo ledvin nebo závažná podvýživa.
25. Aktivní infekce vyžadující antibiotika v den 1 1. cyklu

26. Aktivní a/nebo nekontrolovaná infekce. Platí následující výjimky:

    • Účastníci s infekcí HIV jsou způsobilí, pokud jsou na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců, za předpokladu, že se neočekává interakce lék-lék.
    • Účastníci s prokázanou chronickou infekcí HBV jsou způsobilí, pokud je virová nálož HBV nedetekovatelná při supresivní terapii (je-li indikována), a pokud mají hladiny ALT, AST a celkového bilirubinu < ULN, a za předpokladu, že se neočekává interakce lék-lék.
    • Účastníci s infekcí HCV v anamnéze jsou způsobilí, pokud byli léčeni a vyléčeni. Účastníci s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou nálož HCV a pokud mají hladiny ALT, AST a celkového bilirubinu < ULN.
27. Účastníci s klinicky kontrolovanými metastázami v mozku, což je definováno jako jedinci s metastázami centrálního nervového systému, kteří byli léčeni, jsou asymptomatičtí a mají vysazené kortikosteroidy po dobu > 14 dnů nebo jsou na stabilní nebo klesající dávce steroidů (k léčbě mozkových metastáz ) lze zapsat. Účastníci s meningeální karcinomatózou jsou vyloučeni.
28. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Pacienti s míšní kompresí, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu a prokázali klinicky stabilní onemocnění (SD) po dobu 28 dnů.
29. Pacienti s anamnézou léčených metastáz do centrálního nervového systému (CNS) jsou vhodní za předpokladu, že splňují všechna následující kritéria: Je přítomno onemocnění mimo CNS. Žádný klinický důkaz progrese od dokončení terapie zaměřené na CNS. Minimálně 3 týdny mezi dokončením radioterapie a cyklem 1 den 1 a zotavením se z významné (stupeň ≥3) akutní toxicity bez trvalého požadavku na >10 mg prednisonu denně nebo ekvivalentní dávku jiného kortikosteroidu. Pokud pacient užívá kortikosteroidy, měl by dostávat stabilní dávku kortikosteroidů, která by měla být zahájena nejméně 4 týdny před léčbou
30. Jakýkoli jiný klinický stav, nekontrolované souběžné onemocnění nebo jiné situace, které by podle názoru zkoušejícího neudělaly z pacienta dobrého kandidáta pro studii nebo mohly potenciálně ovlivnit absorpci M1774, jako je (mimo jiné) významná resekce tenkého střeva, operace žaludku nebo exokrinní pankreatická insuficience vyžadující substituční terapii pankreatickými enzymy.
31. Živé vakcíny do 4 týdnů od první dávky studijního zásahu a během studijního zásahu. Podávání inaktivovaných vakcín (tj. inaktivovaná vakcína proti chřipce) je povoleno. Inaktivovaná RNA nebo vakcíny SARS-CoV-2 založené na nereplikujících se virových vektorech jsou povoleny, jak schválily místní/regionální zdravotnické úřady. Nové živé atenuované vakcíny SARS CoV-2 nejsou povoleny.
32. Přetrvávání AE souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, které se nezlepšilo na stupeň ≤ 1, pokud AE nejsou klinicky významné (např. alopecie) a/nebo stabilní na podpůrné léčbě podle názoru zkoušejícího.
33. Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.
34. Anamnéza nebo známá přecitlivělost na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku studijních intervencí.
35. Těhotné nebo kojící ženy.
36. Pacient považovaný za sociálně nebo psychicky neschopného dodržovat léčbu a požadované lékařské sledování