Studio di fase I/II che valuta M1774 in combinazione con Fulvestrant nei tumori al seno avanzati HR+ e HER2- (MATRIX)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni (o > 18, a seconda della maggiore età legale dei paesi) al momento della firma del consenso informato.
2. - Uomo o donna in postmenopausa a causa di menopausa chirurgica/naturale o soppressione ovarica chimica (mantenuta durante tutto il trattamento in studio) con un agonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) o soppressione ovarica indotta da radiazioni.
3. La paziente ha un carcinoma mammario avanzato (loco-regionale non suscettibile di terapia curativa o metastatico).
4. La paziente ha confermato patologicamente BC avanzato positivo per i recettori ormonali (HR) (ER+ e/o PgR+) e HER2-negativo dal laboratorio locale sull'ultimo tessuto esaminato. Carcinoma mammario HER2-negativo definito come un test di ibridazione in situ negativo o uno stato IHC di 0, 1+ o 2+. Se IHC è 2+, un test di ibridazione in situ negativo (FISH, CISH o SISH) è richiesto dai test di laboratorio locali
5. Il paziente ha una progressione della malattia durante la terapia con inibitori dell'aromatasi (ad es. letrozolo, anastrozolo, exemestane) in combinazione con inibitori CDK4/6 (palbociclib, ribociclib, abemaciclib) somministrati in fase avanzata o pazienti che presentano recidiva durante la terapia con inibitori dell'aromatasi (ad es. letrozolo, anastrozolo, exemestane) in combinazione con inibitori CDK4/6 (palbociclib, ribociclib, abemaciclib) o entro 12 mesi dalla fine degli inibitori CDK4/6 quando somministrati nella fase iniziale.

6. Solo per la parte di fase 2: paziente il cui tumore mostra (secondo le commissioni locali sui tumori).

   • Mutazioni germinali o somatiche di BRCA1, BRCA2 o PALB2 e precedente esposizione e resistenza agli inibitori di PARP (coorte 1).
   • Alterazioni germinali o somatiche deleterie documentate associate a HRD: BARD1 BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCD2, FANCL, MRE11A, NBN, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D e RAD54L (coorte 2). I pazienti con sBRCA1, sBRCA2 e g/sPALB2, senza precedente esposizione agli inibitori di PARP, possono essere arruolati in questa coorte.
   • Amplificazione del driver oncogenico (come MYC, RAS, Cycin E1) o mutazioni dei seguenti geni: ATM, ARID1A, ERCC4, XRCC1, RB1, ATRX, DAXX, sospettati di favorire RS e quindi sensibilità agli inibitori ATR come determinato da un test molecolare locale bordo del tumore e convalidato dal consiglio centrale del tumore molecolare (coorte 3).
7. Sito del tumore accessibile per la biopsia al basale o tessuto d'archivio disponibile senza alcun trattamento antitumorale specifico dopo la raccolta
8. Non più di un precedente regime chemioterapico per la malattia avanzata (compresi i coniugati anticorpali); è consentita la chemioterapia (neo)adiuvante
9. Non più di 1 precedente terapia endocrina somministrata per malattia metastatica
10. Il paziente con gBRCA1/2 deve aver ricevuto inibitori di PARP e aver manifestato progressione della malattia durante o dopo il trattamento
11. Il paziente ha un Performance Status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1

12. Il paziente deve avere una normale funzionalità degli organi e del midollo

    Adeguata funzionalità ematologica come indicato da:

    • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3
    • Conta assoluta dei neutrofili > 1.500/µL senza trattamento con fattore di crescita negli ultimi 14 giorni
    • Emoglobina ≥ 10,0 g/dL, senza eritropoietina o trasfusione di globuli rossi negli ultimi 14 giorni.

    Adeguata funzionalità epatica come indicato da:

    • Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN. In caso di sindrome di Gilbert documentata, è consentita una bilirubina totale ≤ 2,0 × ULN.
    • Livelli di AST e ALT ≤ 3 × ULN o ≤ 5 × ULN in presenza di metastasi epatiche.
13. Funzionalità renale adeguata definita come: creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN. Se la creatinina sierica è > 1,5 × ULN, la clearance della creatinina deve essere ≥ 60 mL/min calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o mediante raccolta misurata delle urine delle 24 ore. La formula di Cockcroft-Gault è (velocità di filtrazione glomerulare [mL/min] = {(l40-età) × peso/(72 × creatinina sierica [mg/dL])} × 0,85 [se femmina]).

14. Una partecipante di sesso femminile deve avere un test di gravidanza su siero negativo, come richiesto dalle normative locali, prima della prima dose dell'intervento dello studio).

    L'uso di contraccettivi sarà coerente con le normative locali sui metodi contraccettivi per coloro che partecipano a studi clinici.

    Le partecipanti di sesso femminile in età fertile useranno una contraccezione altamente efficace per tutto lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento M1774. Le donne non devono allattare durante lo studio e per almeno 1 mese dopo il periodo dello studio (ovvero dopo la somministrazione dell'ultima dose dell'intervento dello studio).

    I partecipanti di sesso maschile utilizzeranno una contraccezione altamente efficace per tutto lo studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento M1774.

15. Il paziente ha una malattia misurabile, cioè almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1
16. Paziente iscritto al regime nazionale di "previdenza sociale" o beneficiario di tale regime o di qualsiasi altro regime di previdenza sociale
17. Sono in grado di fornire il consenso informato firmato (o una persona di fiducia), che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nell'ICF e nel presente protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Ha ricevuto fulvestrant precedente
2. Qualsiasi terapia sperimentale entro ≤ 21 giorni o 5 emivite prima del trattamento, qualunque sia il più lungo, trattamento precedente
3. Qualsiasi terapia ormonale nei 7 giorni precedenti il ​​trattamento (tranne la soppressione della funzione ovarica).
4. Qualsiasi terapia citotossica entro 21 giorni (regime di 3 settimane), 14 giorni (regime settimanale o orale) prima del trattamento
5. Precedente trattamento con inibitori ATR o CHK1 (a meno che il trattamento non sia durato meno di 3 settimane e siano trascorsi almeno 12 mesi tra l'ultima dose e la randomizzazione. Sono esclusi i pazienti che non hanno tollerato il trattamento precedente). È consentito un precedente trattamento con inibitore di PARP
6. . .
7. Pazienti con secondo tumore primario, ECCEZIONI: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS), carcinoma endometriale di grado 1 in stadio 1 o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥ 3 anni prima dell'ingresso nello studio (compresi i linfomi [senza coinvolgimento del midollo osseo]).
8. Intervallo QTc corretto medio a riposo utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) = >470 msec/pazienti di sesso femminile e >450 msec per i pazienti di sesso maschile ottenuti da 3 ECG Ipertensione arteriosa non controllata o scarsamente controllata, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (Classificazione New York Heart Association ≥ Classe III ), aritmia cardiaca incontrollata, media del QTc calcolata utilizzando il QTcF > 470 msec; angina pectoris instabile, infarto del miocardio o procedura di rivascolarizzazione coronarica, incidente vascolare cerebrale, attacco ischemico transitorio o qualsiasi altra malattia vascolare significativa entro 180 giorni dall'inizio dell'intervento dello studio.
9. Una qualsiasi delle seguenti malattie cardiache attualmente o negli ultimi 6 mesi
10. Angina pectoris instabile
11. Insufficienza cardiaca congestizia ≥ Classe 2 come definita dalla New York Heart Association
12. Infarto miocardico acuto
13. Anomalia della conduzione non controllata da pacemaker o farmaci (sono ammissibili i pazienti con un'anomalia della conduzione controllata da pacemaker o farmaci al momento dello screening)
14. Aritmie ventricolari o sopraventricolari significative (sono ammissibili i pazienti con fibrillazione atriale cronica a frequenza controllata in assenza di altre anomalie cardiache)
15. Altre cardiopatie clinicamente significative
16. Uso concomitante di noti forti inibitori del citocromo P (CYP) 3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderati inibitori del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil).
17. Uso concomitante di note forti (es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, modafinil).
18. Tossicità persistenti (≥ CTCAE grado 2) causate da precedente terapia antitumorale, escluse alopecia e neuropatia periferica di grado 2 CTCAE.
19. Chirurgia maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio: i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico maggiore.
20. Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti che sono noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
21. Pazienti con epatite attiva nota (cioè epatite B o C).
22. Crisi viscerale o crisi viscerale imminente al momento dello screening.
23. Complicanze del sistema nervoso centrale per le quali è indicato un intervento neurochirurgico urgente (ad es. resezione, posizionamento di uno shunt).
24. diabete mellito non controllato, ulcera gastrica o duodenale diagnosticata nei 6 mesi precedenti, malattia epatica o renale cronica o grave malnutrizione.
25. Infezione attiva che richiede antibiotici al giorno 1 del ciclo 1

26. Infezione attiva e/o incontrollata. Si applicano le seguenti eccezioni:

    • I partecipanti con infezione da HIV sono idonei se sono in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi, a condizione che non vi siano interazioni farmacologiche previste.
    • I partecipanti con evidenza di infezione cronica da HBV sono idonei se la carica virale dell'HBV non è rilevabile con la terapia soppressiva (se indicata) e se hanno livelli di ALT, AST e bilirubina totale < ULN e a condizione che non vi siano interazioni farmacologiche previste.
    • I partecipanti con una storia di infezione da HCV sono idonei se sono stati trattati e curati. Per i partecipanti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile e se hanno livelli di ALT, AST e bilirubina totale < ULN.
27. I partecipanti con metastasi cerebrali clinicamente controllate, che sono definiti come individui con metastasi del sistema nervoso centrale che sono stati trattati, sono asintomatici e hanno interrotto i corticosteroidi per > 14 giorni o sono in terapia con una dose di steroidi stabile o decrescente (per il trattamento delle metastasi cerebrali ) possono essere iscritti. Sono esclusi i partecipanti con carcinomatosi meningea.
28. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile (SD) per 28 giorni.
29. I pazienti con una storia di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) trattate sono ammissibili, a condizione che soddisfino tutti i seguenti criteri: È presente una malattia al di fuori del SNC. Nessuna evidenza clinica di progressione dal completamento della terapia diretta al SNC. Minimo 3 settimane tra il completamento della radioterapia e il Giorno 1 del Ciclo 1 e il recupero da tossicità acuta significativa (Grado ≥3) senza necessità continua di > 10 mg di prednisone al giorno o una dose equivalente di altro corticosteroide. Se in trattamento con corticosteroidi, il paziente deve ricevere una dose stabile di corticosteroidi, iniziata almeno 4 settimane prima del trattamento
30. Qualsiasi altra condizione clinica, malattia concomitante incontrollata o altre situazioni che, a parere dello sperimentatore, non renderebbero il paziente un buon candidato per lo studio o potrebbero potenzialmente influire sull'assorbimento di M1774 come (ma non limitato a) resezione significativa dell'intestino tenue, chirurgia gastrica o insufficienza pancreatica esocrina che richiede una terapia sostitutiva con enzimi pancreatici.
31. Vaccini vivi entro 4 settimane dalla prima dose dell'intervento dello studio e durante la ricezione dell'intervento dello studio. È consentita la somministrazione di vaccini inattivati ​​(cioè vaccino influenzale inattivato). Sono consentiti vaccini a RNA inattivato o SARS-CoV-2 basati su vettore virale non replicante, come approvato dalle Autorità Sanitarie locali/regionali. Non sono consentiti nuovi vaccini vivi attenuati SARS CoV-2.
32. Persistenza di eventi avversi correlati a trattamenti precedenti che non sono tornati al grado ≤ 1 a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi (ad es. alopecia) e/o stabile in terapia di supporto secondo il parere dello sperimentatore.
33. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
34. Storia o nota ipersensibilità ai principi attivi o ad eventuali eccipienti degli interventi in studio.
35. Donne incinte o che allattano.
36. Paziente ritenuto socialmente o psicologicamente incapace di ottemperare al trattamento e al necessario follow-up medico