Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

I/II-vaiheen tutkimus, jossa arvioidaan M1774:ää yhdessä fulvestrantin kanssa HR+- ja HER2-edenneiden rintasyöpien hoidossa (MATRIX)

keskiviikko 27. maaliskuuta 2024 päivittänyt: Institut Paoli-Calmettes

Vaiheen I/II tutkimus, jossa arvioitiin M1774, ATR-inhibiittori, yhdessä fulvestrantin kanssa hormonireseptoripositiivisissa ja HER2-negatiivisissa pitkälle edenneissä rintasyövissä, jotka ovat resistenttejä CDK4/6-inhibiittori plus aromataasi-inhibiittoripohjaiselle endokriiniselle hoidolle

CDK4/6-inhibiittori yhdistettynä endokriiniseen hoitoon on edenneen rintasyövän (ABC) hoidon standardi, jossa hormonireseptorit ilmentyvät ja ilman HER2:n yli-ilmentymistä (ER+/HER2-). Kun potilaat kokevat sairauden etenemisen tämän strategian mukaisesti, toisen linjan endokriinisen hoidon vaihtoehdot yhdessä muiden kohdennettujen hoitojen kanssa ovat rajalliset, eivätkä ne ole tähän mennessä parantaneet kokonaiseloonjäämistä pelkkään endokriiniseen hoitoon verrattuna. Merkittävä osa ER+/HER2-ABC:stä osoittaa geneettisiä muutoksia, jotka liittyvät homologiseen rekombinaatiovajeeseen (HRD), jotka voivat liittyä terapeuttisten kohdentavien DNA-vauriovasteen (DDR) reittien tehokkuuteen. Lisäksi ER+/HER2-ABC-potilailla voidaan löytää muita replikatiiviseen stressiin liittyviä molekyylimuutoksia, jotka voivat myös edistää DDR-kohdennettujen lääkkeiden kasvaimia estävää aktiivisuutta. M1774 on uusi oraalisesti annettava ataksia-telangiektasia ja rad3:een liittyvän (ATR) estäjä, proteiinikinaasi, jolla on avainaktiivisuus DDR-reitillä. MATRIx on vaiheen I/II tutkimus, jonka tavoitteena on määrittää suositeltu vaiheen II annos (RP2D, vaihe I) sekä M1774:n teho ja turvallisuus (vaihe II) yhdessä fulvestrantin kanssa ER+/HER2-ABC-potilailla, joiden sairaudesta on tullut resistentti. aromataasi-inhibiittori plus CDK4/6-inhibiittori, ja jonka kasvaimessa on molekyylimuutoksia, jotka liittyvät HRD:hen, onkogeeniseen kuljettajan aktivaatioon ja/tai replikatiiviseen stressiin. Ensisijaisia ​​päätepisteitä ovat: M1774:n suurin siedetty annos (MTD) yhdessä fulvestrantin kanssa (vaihe I), yhdistelmän kliininen hyötysuhde ja toksisuus M1774:n RP2D:ssä molekyylisesti valitussa populaatiossa (vaihe II). Veri- ja kasvainkudosnäytteitä kerätään lähtötilanteessa, hoidon aikana ja hoidon jälkeen farmakokinetiikkaa ja translaatioanalyysiä varten, mukaan lukien kasvainkudoksen ja ctDNA:n genominen karakterisointi sekä DDR-reitteihin keskittyvät toiminnalliset tutkimukset.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Ei vielä rekrytointia

Ehdot

Interventio / Hoito

Yksityiskohtainen kuvaus

Noin 5 % kaikista rintasyövistä liittyy ituradan rintasyöpäalttiusgeenin BRCA 1 tai 2 (gBRCA) mutaatioihin. Nämä mutaatiot johtavat homologiseen rekombinaatiovajeeseen (HRD) ja syöpäsolujen kyvyttömyyteen korjata DNA:n kaksoisjuostekattoa (DDSB), mikä tekee gBRCA-ABC:stä erinomaisen herkän poly(adenosiinidifosfaatti-riboosi)polymeraasin (PARP) estäjille (22). PARP on todellakin keskeinen toimija DNA:n yksisäikeisten katkeamien (DSSB) korjaamisessa, ja PARP-inhibitio synnyttää kertyvää DSSB:tä, joka johtaa DDSB:hen ja lopulta solukuolemaan, jos sitä ei korjata, kuten se on HRD:n yhteydessä. OlympiAD- ja EMBRACA-tutkimuksissa, joissa arvioitiin olaparibin tai talatsoparibin tehokkuutta verrattuna lääkärin valitsemaan yhden lääkkeen, ei-platiinipohjaiseen, kemoterapiaan gBRCA HER2-ABC -potilailla, havaittiin merkittävä PFS:n nousu ja elämänlaadun paraneminen molemmilla PARP-potilailla. estäjät (23, 24). On huomattava, että noin 50 %:lla potilaista näissä tutkimuksissa oli ER+/HER2-rintasyöpä. Näillä potilailla PFS oli 7 kuukautta olaparibia ja 8,6 kuukautta talatsoparibia käytettäessä. Silti, joko tässä alaryhmässä tai koko väestössä, käyttöjärjestelmä ei parantunut (25, 26). Kuitenkin ohjeiden (3) mukaan PARP-estäjien tulisi olla osa hoitojaksoa gBRCA-, ER+/HER2-ABC-potilailla, kun sairaudesta tulee resistentti CDK4/6-inhibiittoripohjaiselle ensilinjan ET:lle.

Jopa gBRCA:n puuttuessa HRD voi silti esiintyä kasvaimissa johtuen BRCA-geenien somaattisista vioista sekä muutoksista muissa homologiseen rekombinaation korjaukseen osallistuvissa geeneissä, kuten ATM, BARD1, CHEK1, CHEK2, RAD51C, RAD51D, BRIP1, NBN, PALB2 ja Fanconin anemiakomplementaatioryhmän (FANC) geeniperhe (FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG ja FANCL): niin kutsuttu "BRCAness"-fenotyyppi (27). ABC-näytteisiin keskittyneissä koko eksomin tutkimuksissa me ja muut havaitsimme, että yli noin 15 %:lla ER+/HER2-ABC:stä voi olla tällainen BRCAness-fenotyyppi (28-30). Vaikka sen pitäisi teoriassa liittyä samanlaiseen herkkyyteen PARP-inhibiittoreille, kliiniset tiedot tämän jälkimmäisen luokan kasvaimia estävästä aktiivisuudesta ovat edelleen suhteellisen harvassa. Äskettäisessä tutkimuksessa, jossa tutkittiin olaparibin kasvaimia estävää aktiivisuutta ABC:ssä joko ituradan mutaatioilla muissa HR:ään liittyvissä geeneissä kuin BRCA1/2:ssa tai somaattisissa BRCA1/2-mutaatioissa, vain potilaat, joilla oli gPALB2- tai somaattisia BRCA-mutaatioita, mutta ei niitä, joilla on mutaatioita muissa homologisissa rekombinaatioissa, assosioituneilla geeneillä oli korkea vasteprosentti ja kliininen hyöty (31). Siten vaihtoehtoisten terapeuttisten kohdentavien DNA-vauriovasteen (DDR) reittien kehittäminen BRCA:ssa ja ei-BRCA-ohjatussa HRD:ssä on kiireellisesti tarpeen.

DNA-vaurion korjausreitti:

DDR-reitti, joka koordinoi solujen DNA-vaurioiden havaitsemista solusyklin mukautumis- ja korjausprosesseihin, sisältää ensisijaisesti ataksia-telangiektasia ja rad3:een liittyvät (ATR), ataksia-telangiectasia mutatoidut (ATM) ja DNA-riippuvaiset proteiinikinaasit (DNA-PK). /PRKDC). ATR, avain DDR-kinaasi, aktivoituu kertyneen DSSB:n vaikutuksesta, pääasiassa onkogeenin aiheuttaman epäsäännöllisen replikaation indusoiman, mikä johtaa niin kutsuttuun replikaatiostressiin (RS) ja siihen liittyvään genomiseen epävakauteen. Kun ATR on aktivoitu, se fosforyloi tarkistuspistekinaasi 1:n (CHK1), mikä johtaa solusyklin pysähtymiseen, DNA-synteesin pysähtymiseen ja DNA:n korjauksen alkamiseen. ATR-toiminnan menetys johtaa kyvyttömyyteen ratkaista pysähtyneet replikaatiohaarukat, DNA-vaurioiden kertymiseen ja nopeaan solukuolemaan (32, 33). Vaikka normaalit solut yleensä sietävät ATR:n estoa aktivoimalla kompensoivia DNA-korjausreittejä, tällaiset reitit ovat usein viallisia. syöpäsoluissa, mikä tekee niistä erittäin riippuvaisia ​​ATR:stä eloonjäämisen suhteen. Koska ATR on merkittävä vaikutus RS:n aiheuttamaan DDR-reitin aktivaatioon, sitä on äskettäin pidetty mahdollisena kohteena erilaisissa syöpämalleissa ja useita ATR-estäjiä on kliinisessä arvioinnissa. Klassisesti kasvainten, joissa on korkea RS-taso, on ehdotettu olevan herkimpiä ATR-inhibiittoreille, mukaan lukien onkogeenisen monistumisen aiheuttama RS, kuten MYC, RAS tai Cyclin E1. Muita mahdollisia molekyylimuutoksia, jotka voivat herkistyä ATR-estäjille, ovat ne, jotka liittyvät HRD:hen (33, 34), sekä ne, jotka liittyvät DDR:ään, kuten ATM:n, ARID1A:n, ERCC4:n, XRCC1:n, RB133:n (35-39) ekspression menetys. On huomionarvoista, että viimeaikaiset työt ovat paljastaneet, että hoito ATR-estäjillä voi voittaa vastustuskyvyn PARP-estäjille (40), mikä viittaa ATR-estäjien potentiaaliin toisen linjan hoitona potilailla, joille on kehittynyt resistenssi PARP-estäjille (33).

ATR-estäjät ja M1774:

Ensimmäiset varhaisen vaiheen tutkimukset on aloitettu käyttämällä ATR-estäjiä monoterapiana tai yhdistelmänä erilaisten terapeuttisten aineiden kanssa, mukaan lukien kemoterapia ja PARP-estäjät eri kasvaintyypeissä. Toleranssi oli suotuisa, ja alustavia todisteita aktiivisuudesta on saatu erityisesti potilailla, joilla on DDR- ja/tai HR-polun muutoksia (41-43). M1774 (ainekoodi MSC2584415A; tunnetaan myös nimellä VXc-400 tai VRT-1363004) on suun kautta annettava pienimolekyylinen ATR-kinaasin estäjä; se on tehokas ja selektiivinen ATR:n estäjä, jonka keskimääräinen puolet maksimaalisesta estävästä konsentraatiosta (IC50) on 4 nM, mitattuna proksimaalisen CHK1-kohteen fosforylaation estämisellä soluissa (M1774:n IB V2.0, marraskuu 2020). Prekliiniset farmakologiset, farmakokineettiset (PK) ja toksikologiset tutkimukset tukevat M1774:n kehittämistä pitkälle edenneiden syöpien hoitoon, ja vaiheen I tutkimus on parhaillaan käynnissä.

21. huhtikuuta 2022 mennessä 55 osallistujaa sai M1774-annoksia 5–270 mg kerran päivässä (QD). Annosta rajoittavia toksisuuksia (DLT) havaittiin annostasoilla 130 mg QD ja sitä suuremmilla annoksilla. DLT sisälsi asteen 2 ja 3 anemiaa, joka vaati verensiirtoa 7 potilaalla, sekä yhden asteen 4 trombopenian, joka liittyi ylemmän maha-suolikanavan verenvuotoon. Yleisimpiä toksisuuksia olivat myös maha-suolikanavan häiriöt (pahoinvointi, oksentelu, ummetus, ripuli ja vatsakipu). Suositeltu vaiheen 2 annos monoterapiana oli 180 mg QD, 2 viikkoa päällä / 1 viikko tauko. On huomattava, että alustavat tiedot osoittivat, että PK oli suunnilleen suhteessa annokseen 180 mg:aan asti ja hieman enemmän kuin annoksesta suhteutettuna yli 180 mg:aan asti. Imeytyminen oli nopeaa, ja mediaani Tmax oli 1 - 3,5 tuntia ja keskimääräinen T1/2 oli 3 - 5,6 tuntia.

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Arvioitu)

57

Vaihe

  • Vaihe 2
  • Vaihe 1

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskelupaikat

  • Ranska
      • Marseille, Ranska, 13009
        • Institut Paoli Calmettes

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

  • Aikuinen
  • Vanhempi Aikuinen

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Kuvaus

Sisällyttämiskriteerit:

  1. Ikä ≥ 18 vuotta (tai > 18, riippuen maan laillisesta täysi-ikäisyydestä) tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä.
  2. Mies tai postmenopausaalinen nainen, joka johtuu joko kirurgisesta/luonnollisesta vaihdevuodesta tai kemiallisesta munasarjojen suppressiosta (ylläpidetty koko tutkimushoidon ajan) gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) agonistilla tai säteilyn aiheuttamasta munasarjojen suppressiosta.
  3. Potilaalla on edennyt (paikallisesti toistuva, ei parantavaan hoitoon soveltuva tai metastaattinen) rintasyöpä.
  4. Potilaalla on patologisesti vahvistettu hormonireseptori- (HR)-positiivinen (ER+ ja/tai PgR+) ja HER2-negatiivinen pitkälle edennyt BC paikallisessa laboratoriossa viimeksi tutkitussa kudoksessa. HER2-negatiivinen rintasyöpä, joka määritellään negatiiviseksi in situ -hybridisaatiotestiksi tai IHC-statukseksi 0, 1+ tai 2+. Jos IHC on 2+, paikallisella laboratoriotestillä vaaditaan negatiivinen in situ -hybridisaatiotesti (FISH, CISH tai SISH).
  5. Potilaalla on taudin eteneminen aromataasi-inhibiittorihoidon aikana (esim. letrotsoli, anastrotsoli, eksemestaani) yhdessä CDK4/6-estäjien (palbosiklib, ribosiklib, abemasiklib) kanssa, joita annetaan pitkälle edenneessä tilassa, tai potilailla on uusiutuminen aromataasi-inhibiittorihoidon aikana (ts. letrotsoli, anastrotsoli, eksemestaani) yhdessä CDK4/6-estäjien (palbosiklib, ribosiklib, abemasiklib) kanssa tai 12 kuukauden sisällä CDK4/6-estäjien lopettamisesta, kun niitä annetaan varhaisessa vaiheessa.

  6. Vain vaiheen 2 osa: potilas, jonka kasvain näkyy (paikallisten kasvaintaulujen mukaan).

    • Sukulinjan tai somaattiset BRCA1-, BRCA2- tai PALB2-mutaatiot ja aiempi altistuminen PARP-estäjille ja vastustuskyky niille (kohortti 1).
    • Dokumentoidut HRD:hen liittyvät haitalliset ituradan tai somaattiset muutokset: BARD1 BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCD2, FANCL, MRE11A, NBN, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D ja RAD524L (kohortti). Potilaita, joilla on sBRCA1, sBRCA2 ja g/sPALB2, jotka eivät ole aiemmin altistuneet PARP-estäjille, voidaan ottaa mukaan tähän kohorttiin.
    • Onkogeeninen kuljettajan monistus (kuten MYC, RAS, Cycin E1) tai seuraavien geenien mutaatiot: ATM, ARID1A, ERCC4, XRCC1, RB1, ATRX, DAXX, joiden epäillään suosivan RS:ää ja siten herkkyyttä ATR-estäjille paikallisen molekyylin määrittämänä kasvainlevy ja validoitu keskusmolekyylikasvainlevyllä (kohortti 3).
  7. Kasvainkohta, johon pääsee lähtötilanteen biopsiaa tai arkistokudosta varten, saatavilla ilman erityistä syöpähoitoa keräyksen jälkeen
  8. Enintään yksi aikaisempi kemoterapia-ohjelma edenneen taudin hoitoon (mukaan lukien vasta-ainekonjugaatit); (neo)adjuvanttikemoterapia on sallittu
  9. Enintään 1 aikaisempi endokriininen hoito metastaattisen taudin vuoksi
  10. Potilaan, jolla on gBRCA1/2, on täytynyt saada PARP-estäjiä ja hänellä on ollut sairauden eteneminen hoidon aikana tai sen jälkeen
  11. Potilaalla on Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1

  12. Potilaalla tulee olla normaali elinten ja ytimen toiminta

    Riittävä hematologinen toiminta, jonka osoittavat:

    • Verihiutalemäärä ≥ 100 000/mm3
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä > 1500/µL ilman kasvutekijähoitoa viimeisen 14 päivän aikana
    • Hemoglobiini ≥ 10,0 g/dl, ilman erytropoietiinin tai punasolujen siirtoa viimeisen 14 päivän aikana.

    Riittävä maksan toiminta osoittaa:

    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN. Dokumentoidun Gilbertin oireyhtymän tapauksessa kokonaisbilirubiinin arvo on ≤ 2,0 × ULN sallittu.
    • AST- ja ALAT-tasot ≤ 3 × ULN tai ≤ 5 × ULN maksametastaasien läsnä ollessa.
  13. Riittävä munuaisten toiminta määritellään seuraavasti: seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN. Jos seerumin kreatiniini on > 1,5 × ULN, kreatiniinipuhdistuman on oltava ≥ 60 ml/min laskettuna Cockcroft-Gaultin kaavalla tai mitatulla 24 tunnin virtsankeräyksellä. Cockcroft-Gaultin kaava on (glomerulussuodatusnopeus [ml/min] = {(140-ikä) × paino/(72 × seerumin kreatiniini [mg/dl])} × 0,85 [jos nainen]).

  14. Naispuolisella osallistujalla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti paikallisten määräysten mukaisesti ennen ensimmäistä tutkimusannosta).

    Ehkäisyvälineiden käyttö on kliinisiin tutkimuksiin osallistuvien ehkäisymenetelmiä koskevien paikallisten määräysten mukaista.

    Hedelmällisessä iässä olevat naispuoliset osallistujat käyttävät erittäin tehokasta ehkäisyä koko tutkimuksen ajan ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen M1774-hoidon jälkeen. Naisten ei tulisi imettää tutkimuksen aikana ja vähintään 1 kuukauden ajan tutkimusjakson jälkeen (eli sen jälkeen, kun viimeinen tutkimusinterventioannos on annettu).

    Miesosallistujat käyttävät erittäin tehokasta ehkäisyä koko tutkimuksen ajan ja vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen M1774-hoidon jälkeen.

  15. Potilaalla on mitattavissa oleva sairaus, eli vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti
  16. Potilas, joka kuuluu kansalliseen "sosiaaliturva"-hoitoon tai tämän hoito-ohjelman tai minkä tahansa muun sosiaaliturvajärjestelmän edunsaaja
  17. Pystyvät antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen (tai luotetun henkilön), joka sisältää ICF:ssä ja tässä protokollassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.

Poissulkemiskriteerit:

  1. On saanut aikaisemman fulvestrantin
  2. Mikä tahansa tutkimushoito ≤ 21 päivän tai 5 hoitoa edeltävän 5 puoliintumisajan sisällä, sen mukaan kumpi on pidempi, ennen hoitoa
  3. Mikä tahansa hormonihoito 7 päivää ennen hoitoa (paitsi munasarjojen toiminnan suppressio).
  4. Mikä tahansa sytotoksinen hoito 21 päivän sisällä (3 viikon hoito-ohjelma), 14 päivän sisällä (viikoittainen tai suun kautta otettava hoito) ennen hoitoa
  5. Aikaisempi hoito ATR- tai CHK1-estäjillä (ellei hoito kestänyt alle 3 viikkoa ja viimeisen annoksen ja satunnaistamisen välillä on kulunut vähintään 12 kuukautta. Potilaat, jotka eivät sietäneet aikaisempaa hoitoa, suljetaan pois). Aiempi hoito PARP-estäjällä on sallittu
  6. . .
  7. Potilaat, joilla on toinen primaarinen syöpä, POIKKEUKSET: asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, parantavasti hoidettu kohdunkaulan in situ syöpä, ductal carcinoma in Situ (DCIS), vaiheen 1 asteen 1 kohdun limakalvosyöpä tai muut kiinteät kasvaimet, jotka on hoidettu parantavasti ilman todisteita sairaus ≥ 3 vuotta ennen tutkimukseen tuloa (mukaan lukien lymfoomat [ilman luuytimen vaikutusta]).
  8. Keskimääräinen lepokorjattu QTc-aika Friderician kaavalla (QTcF) = >470 ms/naispotilas ja >450 ms miespotilailla, jotka on saatu 3 EKG:stä Hallitsematon tai huonosti hallinnassa oleva valtimoverenpaine, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association -luokitus ≥ luokka III ), hallitsematon sydämen rytmihäiriö, laskettu QTc-keskiarvo käyttämällä QTcF:ää > 470 ms; epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti tai sepelvaltimorevaskularisaatiomenettely, aivoverisuonionnettomuus, ohimenevä iskeeminen kohtaus tai mikä tahansa muu merkittävä verisuonisairaus 180 päivän kuluessa tutkimuksen aloittamisesta.
  9. Mikä tahansa seuraavista sydänsairauksista tällä hetkellä tai viimeisten 6 kuukauden aikana
  10. Epästabiili angina pectoris
  11. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ≥ Luokka 2 New York Heart Associationin määrittelemällä tavalla
  12. Akuutti sydäninfarkti
  13. Johtumishäiriö, jota ei ole saatu hallintaan sydämentahdistimella tai lääkkeillä (potilaat, joiden johtumishäiriö on hallinnassa tahdistimella tai lääkkeillä seulonnan aikana, ovat kelvollisia)
  14. Merkittävät kammio- tai supraventrikulaariset rytmihäiriöt (potilaat, joilla on krooninen taajuuskontrolloitu eteisvärinä ilman muita sydämen poikkeavuuksia, ovat kelvollisia)
  15. Muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus
  16. Tunnettujen vahvojen sytokromi P (CYP) 3A:n estäjien (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, ritonaviiri- tai kobisistaatilla tehostetut proteaasi-inhibiittorit, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaisten CYP3A-estäjien (esim. siprofloksasiini, erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili).
  17. Tunnettujen vahvojen (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaiset CYP3A-induktorit (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili).
  18. Pysyvät toksisuudet (≥ CTCAE-aste 2), jotka ovat aiheutuneet aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja CTCAE-asteen 2 perifeeristä neuropatiaa.
  19. Suuri leikkaus 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta: potilaiden on oltava toipuneet kaikista suuren leikkauksen vaikutuksista.
  20. Immuunipuutospotilaat, esim. potilaat, joiden tiedetään olevan serologisesti positiivisia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV).
  21. Potilaat, joilla on tunnettu aktiivinen hepatiitti (eli hepatiitti B tai C).
  22. Viskeraalinen kriisi tai uhkaava viskeraalinen kriisi seulonnan aikana.
  23. Keskushermoston komplikaatiot, joille on aiheellista kiireellinen neurokirurginen toimenpide (esim. resektio, shuntti).
  24. hallitsematon diabetes mellitus, mahalaukun tai pohjukaissuolen haavauma, joka on diagnosoitu viimeisen 6 kuukauden aikana, krooninen maksa- tai munuaissairaus tai vakava aliravitsemus.
  25. Aktiivinen infektio, joka vaatii antibiootteja syklin 1 ensimmäisenä päivänä

  26. Aktiivinen ja/tai hallitsematon infektio. Seuraavat poikkeukset ovat voimassa:

    • Osallistujat, joilla on HIV-infektio, ovat kelpoisia, jos he saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa, jonka viruskuormitusta ei voida havaita 6 kuukauden kuluessa, edellyttäen, ettei odotettavissa olevaa lääkkeiden välistä yhteisvaikutusta.
    • Osallistujat, joilla on todisteita kroonisesta HBV-infektiosta, ovat kelvollisia, jos HBV-viruskuormaa ei voida havaita suppressiivisella hoidolla (jos indikoitu), ja jos heidän ALAT-, ASAT- ja kokonaisbilirubiinitasot ovat < ULN ja edellyttäen, ettei odotettavissa olevaa lääkeaineinteraktiota.
    • Osallistujat, joilla on ollut HCV-infektio, ovat kelpoisia, jos heidät on hoidettu ja parantunut. Osallistujat, joilla on HCV-infektio ja jotka ovat parhaillaan hoidossa, ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma ja jos heidän ALAT-, ASAT- ja kokonaisbilirubiinitasot ovat < ULN.
  27. Osallistujat, joilla on kliinisesti kontrolloituja aivometastaaseja, jotka määritellään henkilöiksi, joilla on keskushermoston etäpesäkkeitä ja joita on hoidettu, jotka ovat oireettomia ja jotka ovat lopettaneet kortikosteroidien käytön yli 14 päiväksi tai saavat vakaata tai pienenevää steroidiannosta (aivometastaasien hoitoon). ) voidaan ilmoittautua. Osallistujat, joilla on aivokalvon karsinomatoosia, suljetaan pois.
  28. Skannausta aivometastaasien puuttumisen varmistamiseksi ei tarvita. Potilaat, joilla on selkäydinkompressio, ellei heidän katsota saaneen lopullista hoitoa tähän ja kliinisesti stabiilin sairauden näyttöä (SD) 28 päivän ajan.
  29. Potilaat, joilla on aiemmin ollut hoidettuja keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä, ovat kelvollisia, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit: Keskushermoston ulkopuolinen sairaus on olemassa. Ei kliinisiä todisteita etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen jälkeen. Vähintään 3 viikkoa sädehoidon päättymisen ja syklin 1 päivän 1 ja merkittävästä (aste ≥3) akuutista toksisuudesta toipumisen välillä ilman jatkuvaa tarvetta > 10 mg prednisonia päivässä tai vastaavaa annosta muuta kortikosteroidia. Jos potilas saa kortikosteroideja, hänen tulee saada vakaa kortikosteroidiannos, joka aloitetaan vähintään 4 viikkoa ennen hoitoa.
  30. Mikä tahansa muu kliininen tila, hallitsematon samanaikainen sairaus tai muut tilanteet, jotka tutkijan mielestä eivät tekisi potilaasta hyvää kandidaattia tutkimukseen tai voivat mahdollisesti vaikuttaa M1774:n imeytymiseen, kuten (mutta ei rajoittuen) merkittävä ohutsuolen resektio, mahakirurgia tai eksokriininen haiman vajaatoiminta, joka vaatii haiman entsyymikorvaushoitoa.
  31. Elävät rokotteet 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimustoimenpiteen annoksesta ja tutkimusintervention saamisen aikana. Inaktivoitujen rokotteiden (eli inaktivoidun influenssarokotteen) antaminen on sallittua. Inaktivoitu RNA tai replikoitumattomat virusvektoripohjaiset SARS-CoV-2-rokotteet ovat sallittuja paikallisten/alueellisten terveysviranomaisten hyväksynnän mukaisesti. Uudet elävät heikennetyt SARS CoV-2 -rokotteet eivät ole sallittuja.
  32. Aiempiin hoitoihin liittyvien haittavaikutusten pysyminen, jotka eivät ole toipuneet asteeseen ≤ 1, elleivät haittavaikutukset ole kliinisesti merkityksettömiä (esim. hiustenlähtö) ja/tai vakaa tukihoidossa tutkijan mielestä.
  33. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä, ja potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöitä, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä.
  34. Aiempi tai tunnettu yliherkkyys vaikuttaville aineille tai tutkimustoimenpiteiden apuaineille.
  35. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
  36. Potilas, jonka katsotaan olevan sosiaalisesti tai psyykkisesti kykenemätön noudattamaan hoitoa ja vaadittua lääketieteellistä seurantaa

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
  • Jako: Ei käytössä
  • Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
  • Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Kokeellinen: opiskeluvarsi
M1774:n anto yhdessä fulvestrantin kanssa
Lääke: M1774
• Vaihe I osa = M1774:n anto yhdessä fulvestrantin kanssa CDK4/6-estäjälle resistentissä ER+/HER2-ABC:ssä ja aromataasi-inhibiittoripohjaisessa endokriinisessä hoidossa suositellun faasin II annoksen määrittämiseksi. Vaihe II osa = M1774:n anto RP2D:ssä yhdistelmä fulvestrantin kanssa
Lääke: Fulvestrantti-injektio
Vaihe I osa = M1774:n anto yhdessä fulvestrantin kanssa CDK4/6-estäjälle resistentissä ER+/HER2-ABC:ssä ja aromataasi-inhibiittoripohjaisessa endokriinisessä hoidossa suositellun faasin II annoksen määrittämiseksi. Vaihe II osa = M1774:n anto RP2D:llä yhdistelmänä fulvestrantin kanssa

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
annosta rajoittava toksisuus
Aikaikkuna: 28 päivää ensimmäisen hoitoannoksen jälkeen
annosta rajoittavan toksisuuden ilmaantuvuus määriteltynä M1774- tai fulvestranttihoitoon liittyväksi tai mahdollisesti liittyväksi
28 päivää ensimmäisen hoitoannoksen jälkeen

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Toleranssi
Aikaikkuna: 18 kuukautta ensimmäisen hoitoannoksen jälkeen
AE-tapahtumien ja vakavien haittatapahtumien (SAE) ilmaantuvuus jaoteltuna NCI-CTCAE v5.0:n mukaan
18 kuukautta ensimmäisen hoitoannoksen jälkeen

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

Institut Paoli-Calmettes

Yhteistyökumppanit

Merck KGaA, Darmstadt, Germany
National Cancer Institute, France

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus (Arvioitu)

Keskiviikko 1. toukokuuta 2024

Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)

Torstai 1. huhtikuuta 2027

Opintojen valmistuminen (Arvioitu)

Perjantai 15. lokakuuta 2027

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Keskiviikko 2. elokuuta 2023

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Keskiviikko 9. elokuuta 2023

Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)

Maanantai 14. elokuuta 2023

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)

Perjantai 29. maaliskuuta 2024

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Keskiviikko 27. maaliskuuta 2024

Viimeksi vahvistettu

Perjantai 1. maaliskuuta 2024

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Avainsanat

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • MATRIx-IPC 2022-029

Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)

Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?

EI

Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta

Ei

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta

Ei

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Tilaa