I/II-fasstudie som utvärderar M1774 i kombination med Fulvestrant vid HR+ och HER2- avancerad bröstcancer (MATRIX)

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥ 18 år (eller > 18, beroende på ländernas lagliga myndig ålder) vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
2. Man eller postmenopausal kvinna på grund av antingen kirurgisk/naturlig klimakteriet eller kemisk äggstockssuppression (upprätthålls under hela studiebehandlingen) med en gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) agonist eller strålningsinducerad äggstockssuppression.
3. Patienten har framskriden (lokalt återkommande regionalt inte mottaglig för botande terapi eller metastaserande) bröstcancer.
4. Patienten har patologiskt bekräftade hormonreceptorer (HR)-positiva (ER+ och/eller PgR+) och HER2-negativa avancerade BC av lokalt laboratorium på den senast undersökta vävnaden. HER2-negativ bröstcancer definieras som ett negativt in situ hybridiseringstest eller en IHC-status på 0, 1+ eller 2+. Om IHC är 2+ krävs ett negativt in situ hybridiseringstest (FISH, CISH eller SISH) av lokala laboratorietester
5. Patienten har sjukdomsprogression medan han får aromatashämmarebehandling (dvs. letrozol, anastrozol, exemestan) i kombination med CDK4/6-hämmare (palbociclib, ribociclib, abemaciclib) administrerat i avancerad miljö eller patienter har återfall medan de får aromatashämmarebehandling (dvs. letrozol, anastrozol, exemestan) i kombination med CDK4/6-hämmare (palbociclib, ribociclib, abemaciclib) eller inom 12 månader efter slutet av CDK4/6-hämmare vid tidig administrering.

6. Endast för fas 2 del: patient vars tumör visas (enligt lokala tumörtavlor) antingen

   • Germline eller somatiska BRCA1-, BRCA2- eller PALB2-mutationer och tidigare exponering och resistens mot PARP-hämmare (kohort 1).
   • Dokumenterade skadliga könsceller eller somatiska förändringar associerade med HRD: BARD1 BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCD2, FANCL, MRE11A, NBN, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D och RAD54L (kohort 2). Patienter med sBRCA1, sBRCA2 och g/sPALB2, utan tidigare exponering för PARP-hämmare, kan inkluderas i denna kohort.
   • Onkogen drivförstärkning (såsom MYC, RAS, Cycin E1) eller mutationer av följande gener: ATM, ARID1A, ERCC4, XRCC1, RB1, ATRX, DAXX, misstänkt gynna RS och därmed känslighet för ATR-hämmare som bestäms av en lokal molekylär tumörtavla och valideras av den centrala molekylära tumörtavlan (kohort 3).
7. Tumörställe tillgängligt för baslinjebiopsi eller arkivvävnad tillgänglig utan någon specifik anticancerbehandling efter insamling
8. Inte mer än en tidigare kemoterapiregim för avancerad sjukdom (inklusive antikroppsläkemedelskonjugat); (neo)adjuvant kemoterapi är tillåten
9. Högst 1 tidigare endokrin behandling för metastaserad sjukdom
10. Patient med gBRCA1/2 måste ha fått PARP-hämmare och ha upplevt sjukdomsprogression under eller efter behandling
11. Patienten har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1

12. Patienten måste ha normal organ- och märgfunktion

    Adekvat hematologisk funktion som indikeras av:

    • Trombocytantal ≥ 100 000/mm3
    • Absolut neutrofilantal > 1 500/µL utan behandling med tillväxtfaktor under de senaste 14 dagarna
    • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL, utan erytropoietin eller transfusion av röda blodkroppar under de senaste 14 dagarna.

    Tillräcklig leverfunktion som indikeras av:

    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN. Vid dokumenterat Gilberts syndrom tillåts totalt bilirubin ≤ 2,0 × ULN.
    • ASAT- och ALAT-nivåer ≤ 3 × ULN eller ≤ 5 × ULN i närvaro av levermetastaser.
13. Adekvat njurfunktion definieras som: serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN. Om serumkreatinin är > 1,5 × ULN, måste kreatininclearance vara ≥ 60 ml/min genom beräkning med Cockcroft-Gault-formeln eller genom uppmätt 24-timmars urinuppsamling. Cockcroft-Gaults formel är (glomerulär filtrationshastighet [ml/min] = {(l40-ålder) × vikt/(72 × serumkreatinin [mg/dL])} × 0,85 [om hona]).

14. En kvinnlig deltagare måste ha ett negativt serumgraviditetstest, enligt lokala bestämmelser, före den första dosen av studieintervention).

    Användning av preventivmedel kommer att vara förenlig med lokala bestämmelser om preventivmetoder för dem som deltar i kliniska studier.

    Kvinnliga deltagare i fertil ålder kommer att använda högeffektiva preventivmedel under hela studien och i minst 6 månader efter den senaste M1774-behandlingen. Kvinnor bör inte amma under studien och under minst 1 månad efter studieperioden, (dvs efter att den sista dosen av studieinterventionen administrerats).

    Manliga deltagare kommer att använda mycket effektiv preventivmedel under hela studien och i minst 3 månader efter den senaste M1774-behandlingsadministreringen.

15. Patienten har mätbar sjukdom, d.v.s. minst en mätbar lesion enligt RECIST 1.1-kriterier
16. Patient som är ansluten till den nationella "Social Security"-regimen eller förmånstagare av denna regim eller någon annan socialförsäkringsregim
17. Är kapabla att ge undertecknat informerat samtycke (eller en betrodd person), vilket inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna som anges i ICF och detta protokoll.

Exklusions kriterier:

1. Har fått tidigare fulvestrant
2. All undersökningsterapi inom ≤ 21 dagar eller 5 halveringstider före behandling, beroende på vilken som är längre, tidigare behandling
3. Eventuell hormonbehandling inom 7 dagar före behandling (förutom undertryckning av ovariefunktion).
4. All cytotoxisk behandling inom 21 dagar (3-veckors regim), 14 dagar (veckovis eller oral regim) före behandling
5. Tidigare behandling med ATR- eller CHK1-hämmare (såvida inte behandlingen pågick under mindre än 3 veckor och minst 12 månader har förflutit mellan den sista dosen och randomiseringen. Patienter som inte tolererat tidigare behandling är uteslutna). Tidigare behandling med PARP-hämmare är tillåten
6. . .
7. Patienter med andra primära cancer, UNDANTAG: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in-situ cancer i livmoderhalsen, Ductal carcinoma in Situ (DCIS), stadium 1 grad 1 endometriekarcinom, eller andra solida tumörer kurativt behandlade utan tecken på sjukdom i ≥ 3 år innan studiestart (inklusive lymfom [utan benmärgspåverkan]).
8. Genomsnittligt vilokorrigerat QTc-intervall med Fridericia-formeln (QTcF) = >470 msek/kvinnliga patienter och >450 msek för manliga patienter erhållna från 3 EKG Okontrollerad eller dåligt kontrollerad arteriell hypertoni, symptomatisk kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association Classification ≥ Klass III ), okontrollerad hjärtarytmi, beräknat QTc-medelvärde med användning av QTcF > 470 msek; instabil angina pectoris, hjärtinfarkt eller en koronar revaskulariseringsprocedur, cerebral vaskulär olycka, övergående ischemisk attack eller någon annan signifikant vaskulär sjukdom inom 180 dagar efter att studieinterventionen startade.
9. Någon av följande hjärtsjukdomar för närvarande eller under de senaste 6 månaderna
10. Instabil angina pectoris
11. Kongestiv hjärtsvikt ≥ Klass 2 enligt definitionen av New York Heart Association
12. Akut hjärtinfarkt
13. Överledningsavvikelse som inte kontrolleras med pacemaker eller medicin (patienter med en överledningsstörning kontrollerad med pacemaker eller medicin vid tidpunkten för screening är berättigade)
14. Signifikanta ventrikulära eller supraventrikulära arytmier (patienter med kroniskt frekvenskontrollerat förmaksflimmer i frånvaro av andra hjärtavvikelser är berättigade)
15. Andra kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar
16. Samtidig användning av kända starka cytokrom P (CYP) 3A-hämmare (t.ex. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare boostade med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil).
17. Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil).
18. Ihållande toxicitet (≥ CTCAE grad 2) orsakad av tidigare cancerterapi, exklusive alopeci och CTCAE grad 2 perifer neuropati.
19. Stor operation inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling: patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation.
20. Immunsupprimerade patienter, t.ex. patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV).
21. Patienter med känd aktiv hepatit (dvs hepatit B eller C).
22. Visceral kris eller överhängande visceral kris vid tidpunkten för screening.
23. CNS-komplikationer för vilka akut neurokirurgisk ingrepp är indicerad (t.ex. resektion, shuntplacering).
24. okontrollerad diabetes mellitus, mag- eller tolvfingertarmssår diagnostiserat under de senaste 6 månaderna, kronisk lever- eller njursjukdom eller allvarlig undernäring.
25. Aktiv infektion som kräver antibiotika på dag 1 av cykel 1

26. Aktiv och/eller okontrollerad infektion. Följande undantag gäller:

    • Deltagare med HIV-infektion är berättigade om de får effektiv antiretroviral behandling med odetekterbar virusmängd inom 6 månader, förutsatt att det inte finns någon förväntad läkemedelsinteraktion.
    • Deltagare med tecken på kronisk HBV-infektion är berättigade om HBV-virusmängden inte kan detekteras vid suppressiv terapi (om indicerat), och om de har ALAT, ASAT och totala bilirubinnivåer < ULN, och förutsatt att det inte finns någon förväntad läkemedelsinteraktion.
    • Deltagare med en historia av HCV-infektion är berättigade om de har behandlats och botats. För deltagare med HCV-infektion som för närvarande behandlas är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd och om de har ALAT, ASAT och totala bilirubinnivåer < ULN.
27. Deltagare med kliniskt kontrollerade hjärnmetastaser, vilket definieras som individer med metastaser i centrala nervsystemet som har behandlats för, är asymtomatiska och har avbrutit kortikosteroider i > 14 dagar eller står på en stabil eller minskande steroiddos (för behandling av hjärnmetastaser) ) kan vara registrerad. Deltagare med meningeal carcinomatosis exkluderas.
28. En skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser behövs inte. Patienter med ryggmärgskompression om de inte anses ha fått definitiv behandling för detta och tecken på kliniskt stabil sjukdom (SD) i 28 dagar.
29. Patienter med en historia av behandlade metastaser i centrala nervsystemet (CNS) är berättigade, förutsatt att de uppfyller alla följande kriterier: Sjukdom utanför CNS är närvarande. Inga kliniska bevis på progression efter avslutad CNS-inriktad behandling. Minst 3 veckor mellan avslutad strålbehandling och cykel 1 Dag 1 och återhämtning från signifikant (grad ≥3) akut toxicitet utan pågående behov av >10 mg prednison per dag eller en ekvivalent dos av annan kortikosteroid. Om patienten tar kortikosteroider ska patienten få en stabil dos av kortikosteroider som påbörjas minst 4 veckor före behandling
30. Alla andra kliniska tillstånd, okontrollerad samtidig sjukdom eller andra situationer som enligt utredaren inte skulle göra patienten till en bra kandidat för studien eller som potentiellt kan påverka absorptionen av M1774 såsom (men inte begränsat till) betydande tunntarmsresektion, gastrisk kirurgi eller exokrin pankreasinsufficiens som kräver pankreasenzymersättningsterapi.
31. Levande vacciner inom 4 veckor efter den första dosen av studieinterventionen och under mottagandet av studieinterventionen. Administrering av inaktiverade vacciner (d.v.s. inaktiverat influensavaccin) är tillåtet. Inaktiverat RNA eller icke-replikerande virusvektorbaserade SARS-CoV-2-vacciner är tillåtna, enligt godkännande av lokala/regionala hälsomyndigheter. Nya levande försvagade SARS CoV-2-vacciner är inte tillåtna.
32. Persistens av biverkningar relaterade till tidigare behandlingar som inte har återhämtat sig till grad ≤ 1 såvida inte biverkningar är kliniskt icke signifikanta (t. alopeci) och/eller stabil på stödjande terapi enligt utredarens åsikt.
33. Patienter som inte kan svälja oralt administrerade läkemedel och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kommer att störa absorptionen av studiemedicinen.
34. Anamnes eller känd överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne i studieinterventionerna.
35. Gravida eller ammande kvinnor.
36. Patienten anses socialt eller psykiskt oförmögen att följa behandlingen och den medicinska uppföljningen som krävs