인슐린 저항성을 유발하는 미토콘드리아 기능 장애의 운동 매개 구조 (EX-MITO-DYS-IR)
인간의 인슐린 저항성을 유발하는 미토콘드리아 장애의 운동 매개 구조(EX-MITO-DYS-IR)
이 중재 연구의 가장 중요한 목표는 근육 미토콘드리아 적응과 인슐린 저항성 표현형과 관련된 병원성 미토콘드리아 DNA 돌연변이가 있는 개인의 운동 훈련에 의해 유발된 근육 인슐린 민감도의 변화 사이의 상호 연결을 조사하는 것입니다.
피험자 내 병렬 그룹 세로 설계에서 참가자는 한쪽 다리로 운동 훈련 개입을 받고 반대쪽 다리는 비활성 제어 역할을 합니다. 운동 중재 후 환자는 다음을 포함한 실험 시험에 참석하게 됩니다.
- 대퇴 동맥 혈류량 및 동정맥 혈당 차이 측정과 결합된 고인슐린-정상 혈당 클램프
- 근육 생검 샘플
연구 개요
상세 설명
배경: 말초 인슐린 저항성은 제2형 당뇨병과 같은 대사질환의 주요 위험인자이다. 골격근은 인슐린 자극 포도당 처리의 대부분을 차지하므로 골격근의 인슐린 작용을 회복하는 것이 제2형 당뇨병 예방의 핵심입니다. 미토콘드리아 기능 장애는 근육 인슐린 저항성의 원인과 관련이 있습니다. 또한 미토콘드리아 기능은 프로테옴의 양과 질에 따라 결정되므로 근육 미토콘드리아 프로테옴의 변화는 인슐린 저항성의 병태생리학에서 중요한 역할을 할 수 있습니다. 그러나 인슐린 저항성은 본질적으로 다인성이며 미토콘드리아 장애가 인슐린 작용 장애의 원인인지 결과인지는 불분명합니다. 최근 몇 년 동안 유전적 돌연변이가 있는 인간에 대한 연구는 두 생리학적 변수 사이의 기계적 연관성을 확립할 수 있는 엄청난 잠재력을 보여주었습니다. 실제로 돌연변이가 해당 변수 중 하나에 기능적 영향을 미치는 경우 인과관계의 방향을 쉽게 파악할 수 있습니다. 미토콘드리아 근육병증은 주로 골격근에 영향을 미치는 미토콘드리아 호흡 사슬의 유전 질환입니다. 미토콘드리아 근육병증은 핵 또는 미토콘드리아 DNA(mtDNA)의 병원성 돌연변이로 인해 발생하며 궁극적으로 미토콘드리아 기능 장애를 초래합니다. mtDNA 돌연변이의 유병률은 5,000명 중 1명에 불과하지만, mtDNA 결함이 있는 환자에 대한 연구는 영향을 받은 개인의 희귀성에 비해 미토콘드리아 장애의 병원성 역할에 대한 고유한 정보를 제공할 가능성이 있습니다. 미토콘드리아 류실-tRNA 1 유전자를 코딩하는 MT-TL1 유전자의 m.3243A>G 돌연변이는 인간에서 미토콘드리아 근육병증을 일으키는 가장 흔한 돌연변이입니다. m.3243A>G 돌연변이는 골격근의 내당능 장애 및 인슐린 저항성과 관련이 있습니다. 가장 중요한 것은 인슐린 저항성이 m.3243A>G 돌연변이 운반체의 베타 세포 기능 손상보다 먼저 발생하므로 이러한 환자가 근육 미토콘드리아 기능 장애와 인슐린 저항성 사이의 원인 연관성을 연구하는 데 이상적인 인간 모델이 된다는 것입니다. 운동 훈련은 근육 인슐린 작용을 강화하고, 미토콘드리아 기능을 개선하며, 미토콘드리아 단백질체 리모델링을 촉진하는 강력한 자극입니다. 따라서 미토콘드리아 기능 장애의 구조는 운동의 인슐린 민감화 효과에 역할을 하는 것으로 제안되었습니다. 그러나 수많은 메커니즘이 인슐린 저항성의 병태생리학에 기여할 수 있으며 운동의 유익한 효과는 여러 요인의 개선과 연결될 수 있으므로 개선된 근육 미토콘드리아 기능 자체의 기능적 중요성에 대한 해석이 어렵습니다. 그럼에도 불구하고, 미토콘드리아 기능 장애는 m.3243A>G 돌연변이 보유자에서 근육 인슐린 저항성의 주요 원인일 가능성이 높기 때문에, 이 환자 집단에서 운동 훈련으로 유도된 미토콘드리아 적응에 대한 심층 분석을 포함한 전향적 연구는 독특한 결과를 제공할 수 있습니다. 일단 구조되면 인슐린 민감도가 향상되는 미토콘드리아 장애를 식별할 수 있는 기회입니다.
목적: 인슐린 저항성 표현형과 관련된 병원성 미토콘드리아 DNA(mtDNA) 돌연변이가 있는 개인의 근육 인슐린 민감성, 근육 미토콘드리아 기능 및 근육 미토콘드리아 프로테옴에 대한 운동 훈련의 효과를 연구합니다.
연구 설계: 한쪽 다리(비활성 대조군인 반대쪽 다리)로 운동 훈련 중재를 받고 있는 병원성 mtDNA 돌연변이가 있는 개인을 대상으로 한 피험자 내 병렬 그룹 종단 연구.
끝점: 훈련된 다리와 훈련되지 않은 다리의 차이.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 해당 없음
연락처 및 위치
연구 장소
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Copenhagen, 덴마크, 2100
- Rigshospitalet
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 미토콘드리아 leucyl-tRNA 1 유전자를 코딩하는 MT-TL1 유전자의 알려진 m.3243A>G 돌연변이
- 기타 알려진 mtDNA 점 돌연변이
제외 기준:
- 조사관의 의견으로는 결과 측정에 영향을 미칠 가능성이 있는 항부정맥제 또는 기타 약물의 사용.
- 심각한 심장 질환, 조절 장애가 있는 갑상선 질환, 기타 조절 장애가 있는 내분비병증, 또는 조사자의 의견에 따르면 결과 측정에 영향을 미칠 가능성이 있는 기타 질환으로 진단되었습니다.
- 임신
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 기초 과학
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 운동 다리
한쪽 다리에 대한 고강도 운동 훈련
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한쪽 다리 주기 인체공학계를 사용한 고강도 간격 운동의 8회 세션이 2주에 걸쳐 별도의 날에 실시됩니다.
다른 이름들:
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간섭 없음: 제어 다리
통제 다리에 대한 운동 훈련 없음
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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골격근 인슐린 민감도
기간: 고인슐린혈 정상혈당 클램프 시작 후 90~150분
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인슐린 자극 근육 포도당 섭취는 대퇴 동맥 혈류 및 동정맥 포도당 차이 측정과 통합된 고인슐린-정상 혈당 클램프 방법에 의해 결정됩니다.
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고인슐린혈 정상혈당 클램프 시작 후 90~150분
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근육 미토콘드리아 호흡
기간: 기준선
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미토콘드리아 O2 플럭스는 근육 생검 샘플의 투과성 섬유에서 고해상도 호흡계로 측정됩니다.
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기준선
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근육 미토콘드리아 활성산소종(ROS) 생산
기간: 기준선
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미토콘드리아 H2O2 방출 속도는 근육 생검 샘플의 투과성 섬유에서 고해상도 형광 측정법으로 측정됩니다.
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기준선
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근육 미토콘드리아 프로테옴
기간: 기준선
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미토콘드리아 프로테옴 시그니처는 근육 생검 샘플의 질량 분석 기반 프로테오믹스에 의해 결정됩니다.
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기준선
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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근육 mtDNA 이질성
기간: 기준선
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mtDNA 돌연변이 부하는 미토콘드리아 근육병증 환자의 근육 생검 샘플에서 측정됩니다.
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기준선
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근육 인슐린 신호
기간: 고인슐린혈증-정상 혈당 클램프 시작 전(기준선) 및 시작 후 150분
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인슐린 작용을 조절하는 (인산화된) 단백질의 풍부함에서 인슐린 매개 변화는 근육 및 지방 생검 샘플의 면역블롯팅으로 측정됩니다.
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고인슐린혈증-정상 혈당 클램프 시작 전(기준선) 및 시작 후 150분
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근육 통합 스트레스 반응 신호 단백질
기간: 기준선
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통합된 스트레스 반응 경로를 지배하는 풍부한 (인산화된) 단백질은 근육 생검 샘플의 면역블롯팅을 통해 측정됩니다.
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기준선
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근육 통합 스트레스 반응 유전자
기간: 기준선
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통합된 스트레스 반응 경로를 관장하는 유전자의 mRNA 함량은 근육 생검 샘플에서 실시간 PCR로 측정됩니다.
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기준선
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FGF21 및 GDF15의 근육 방출
기간: 고인슐린-정상혈당 클램프 시작 전(기준선) 및 시작 후 0~150분
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FGF21 및 GDF15의 골격근 생산은 대퇴 동맥 혈류 측정과 혈장 FGF21 및 GDF15의 동정맥 차이를 측정하여 결정됩니다.
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고인슐린-정상혈당 클램프 시작 전(기준선) 및 시작 후 0~150분
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전신 인슐린 민감도
기간: 고인슐린혈 정상혈당 클램프 시작 후 90~150분
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전신 인슐린 민감도는 고인슐린-정상 혈당 클램프 방법에 의해 결정됩니다.
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고인슐린혈 정상혈당 클램프 시작 후 90~150분
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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다리 근육량
기간: 기준선
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다리 근육량은 이중 에너지 X선 흡수계로 결정됩니다.
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기준선
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Matteo Fiorenza, Ph.D., Rigshospitalet, Denmark
- 수석 연구원: John Vissing, MD, Rigshospitalet, Denmark
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
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