Durch körperliche Betätigung vermittelte Rettung mitochondrialer Dysfunktionen, die zu einer Insulinresistenz führen (EX-MITO-DYS-IR)

Hintergrund: Periphere Insulinresistenz ist ein wesentlicher Risikofaktor für Stoffwechselerkrankungen wie Typ-2-Diabetes. Der Großteil der durch Insulin stimulierten Glukoseverwertung erfolgt über die Skelettmuskulatur, daher ist die Wiederherstellung der Insulinwirkung in der Skelettmuskulatur von entscheidender Bedeutung für die Prävention von Typ-2-Diabetes. Mitochondriale Dysfunktion ist an der Ätiologie der Muskelinsulinresistenz beteiligt. Da die Mitochondrienfunktion durch die Quantität und Qualität des Proteoms bestimmt wird, können Veränderungen im mitochondrialen Muskelproteom eine entscheidende Rolle bei der Pathophysiologie der Insulinresistenz spielen. Allerdings ist die Insulinresistenz multifaktorieller Natur und es ist unklar, ob mitochondriale Störungen eine Ursache oder eine Folge einer beeinträchtigten Insulinwirkung sind. In den letzten Jahren hat die Untersuchung von Menschen mit genetischen Mutationen ein enormes Potenzial gezeigt, den mechanistischen Zusammenhang zwischen zwei physiologischen Variablen herzustellen; Wenn die Mutation tatsächlich einen funktionellen Einfluss auf eine dieser Variablen hat, kann die Richtung der Kausalität leicht zugeschrieben werden. Mitochondriale Myopathien sind genetische Störungen der mitochondrialen Atmungskette, die überwiegend die Skelettmuskulatur betreffen. Mitochondriale Myopathien werden durch pathogene Mutationen in der nuklearen oder mitochondrialen DNA (mtDNA) verursacht, die letztendlich zu einer mitochondrialen Dysfunktion führen. Obwohl die Prävalenz von mtDNA-Mutationen nur 1 von 5.000 beträgt, hat die Untersuchung von Patienten mit mtDNA-Defekten das Potenzial, einzigartige Informationen über die pathogene Rolle mitochondrialer Störungen zu liefern, die in keinem Verhältnis zur Seltenheit der betroffenen Personen stehen. Die m.3243A>G-Mutation im MT-TL1-Gen, das für das mitochondriale Leucyl-tRNA-1-Gen kodiert, ist die häufigste Mutation, die beim Menschen zu einer mitochondrialen Myopathie führt. Die m.3243A>G-Mutation ist mit einer beeinträchtigten Glukosetoleranz und Insulinresistenz in der Skelettmuskulatur verbunden. Am wichtigsten ist, dass bei Trägern der m.3243A>G-Mutation eine Insulinresistenz einer Beeinträchtigung der β-Zellfunktion vorausgeht, was diese Patienten zu einem idealen menschlichen Modell für die Untersuchung des ursächlichen Zusammenhangs zwischen Muskel-Mitochondrien-Dysfunktion und Insulinresistenz macht. Übungstraining ist ein starker Anreiz, um die Muskelinsulinwirkung zu steigern, die Mitochondrienfunktion zu verbessern und den Umbau des mitochondrialen Proteoms zu fördern. Dementsprechend wurde vorgeschlagen, dass die Behebung mitochondrialer Dysfunktionen eine Rolle bei der insulinsensibilisierenden Wirkung von körperlicher Betätigung spielt. Dennoch können zahlreiche Mechanismen zur Pathophysiologie der Insulinresistenz beitragen und die positiven Auswirkungen von Bewegung können mit der Verbesserung mehrerer Faktoren verbunden sein, was die Interpretation der funktionellen Bedeutung einer verbesserten Muskel-Mitochondrienfunktion an sich in Frage stellt. Da mitochondriale Dysfunktion wahrscheinlich die Hauptursache für Muskelinsulinresistenz bei Trägern der m.3243A>G-Mutation ist, könnten prospektive Studien, einschließlich einer eingehenden Analyse der mitochondrialen Anpassungen, die durch körperliches Training in dieser Patientenkohorte hervorgerufen werden, eine einzigartige Möglichkeit bieten Gelegenheit, jene mitochondrialen Störungen zu identifizieren, die, wenn sie einmal behoben sind, zu einer Verbesserung der Insulinsensitivität führen.

Ziel: Untersuchung der Auswirkungen von körperlichem Training auf die Insulinsensitivität der Muskeln, die mitochondriale Funktion der Muskeln und das mitochondriale Proteom der Muskeln bei Personen, die pathogene Mutationen der mitochondrialen DNA (mtDNA) tragen, die mit einem insulinresistenten Phänotyp verbunden sind.

Studiendesign: Parallelgruppen-Längsschnittstudie innerhalb des Probanden an Personen mit pathogenen mtDNA-Mutationen, die sich einem Übungstraining mit einem Bein (kontralaterales Bein als inaktive Kontrolle) unterziehen.

Endpunkt: Unterschiede zwischen dem trainierten und dem untrainierten Bein.