Salvataggio mediato dall'esercizio delle disfunzioni mitocondriali che guidano la resistenza all'insulina (EX-MITO-DYS-IR)

Background: la resistenza periferica all’insulina è un importante fattore di rischio per le malattie metaboliche come il diabete di tipo 2. Il muscolo scheletrico rappresenta la maggior parte dello smaltimento del glucosio stimolato dall’insulina, quindi ripristinare l’azione dell’insulina nel muscolo scheletrico è fondamentale nella prevenzione del diabete di tipo 2. La disfunzione mitocondriale è implicata nell’eziologia della resistenza all’insulina muscolare. Inoltre, poiché la funzione mitocondriale è determinata dalla quantità e qualità del suo proteoma, le alterazioni nel proteoma mitocondriale muscolare possono svolgere un ruolo critico nella fisiopatologia della resistenza all’insulina. Tuttavia, la resistenza all’insulina è di natura multifattoriale e non è chiaro se i disturbi mitocondriali siano una causa o una conseguenza dell’azione compromessa dell’insulina. Negli ultimi anni, lo studio degli esseri umani con mutazioni genetiche ha mostrato un enorme potenziale per stabilire il legame meccanicistico tra due variabili fisiologiche; infatti, se la mutazione ha un impatto funzionale su una di queste variabili, allora la direzione della causalità può essere facilmente attribuita. Le miopatie mitocondriali sono malattie genetiche della catena respiratoria mitocondriale che colpiscono prevalentemente il muscolo scheletrico. Le miopatie mitocondriali sono causate da mutazioni patogene nel DNA nucleare o mitocondriale (mtDNA), che alla fine portano alla disfunzione mitocondriale. Sebbene la prevalenza delle mutazioni del mtDNA sia solo 1 su 5.000, lo studio dei pazienti con difetti del mtDNA ha il potenziale per fornire informazioni uniche sul ruolo patogeno dei disturbi mitocondriali che sono sproporzionate rispetto alla rarità degli individui affetti. La mutazione m.3243A>G nel gene MT-TL1 che codifica per il gene leucil-tRNA 1 mitocondriale è la mutazione più comune che porta alla miopatia mitocondriale negli esseri umani. La mutazione m.3243A>G è associata a ridotta tolleranza al glucosio e resistenza all'insulina nel muscolo scheletrico. Ancora più importante, la resistenza all’insulina precede i disturbi della funzione delle cellule β nei portatori della mutazione m.3243A>G, rendendo questi pazienti un modello umano ideale per studiare il nesso causale tra disfunzione mitocondriale muscolare e resistenza all’insulina. L’allenamento fisico è un potente stimolo per potenziare l’azione dell’insulina muscolare, migliorare la funzione mitocondriale e promuovere il rimodellamento del proteoma mitocondriale. Di conseguenza, è stato proposto che il recupero della disfunzione mitocondriale svolga un ruolo nell’effetto di sensibilizzazione all’insulina dell’esercizio. Tuttavia, numerosi meccanismi possono contribuire alla fisiopatologia della resistenza all’insulina e gli effetti benefici dell’esercizio fisico possono essere collegati al miglioramento di molteplici fattori, sfidando così l’interpretazione del significato funzionale del miglioramento della funzione mitocondriale muscolare di per sé. Tuttavia, poiché la disfunzione mitocondriale è probabilmente la causa primaria della resistenza all’insulina muscolare nei portatori della mutazione m.3243A>G, studi prospettici che includono un’analisi approfondita degli adattamenti mitocondriali indotti dall’allenamento fisico in questa coorte di pazienti possono offrire un’analisi unica opportunità di identificare quei disturbi mitocondriali che, una volta risolti, determinano miglioramenti nella sensibilità all’insulina.

Obiettivo: studiare gli effetti dell'allenamento fisico sulla sensibilità muscolare all'insulina, sulla funzione mitocondriale muscolare e sul proteoma mitocondriale muscolare in individui che presentano mutazioni patogene del DNA mitocondriale (mtDNA) associate a un fenotipo insulino-resistente.

Disegno dello studio: studio longitudinale a gruppi paralleli intra-soggetto in individui con mutazioni patogene del mtDNA sottoposti a un intervento di allenamento con una gamba (gamba controlaterale come controllo inattivo).

Endpoint: differenze tra la gamba allenata e quella non allenata.