Resgate de disfunções mitocondriais mediado por exercício que impulsionam a resistência à insulina (EX-MITO-DYS-IR)

Antecedentes: A resistência periférica à insulina é um importante fator de risco para doenças metabólicas, como o diabetes tipo 2. O músculo esquelético é responsável pela maior parte da eliminação de glicose estimulada pela insulina, portanto, restaurar a ação da insulina no músculo esquelético é fundamental na prevenção do diabetes tipo 2. A disfunção mitocondrial está implicada na etiologia da resistência muscular à insulina. Além disso, como a função mitocondrial é determinada pela quantidade e qualidade do seu proteoma, alterações no proteoma mitocondrial muscular podem desempenhar um papel crítico na fisiopatologia da resistência à insulina. No entanto, a resistência à insulina é de natureza multifatorial e não está claro se os distúrbios mitocondriais são uma causa ou uma consequência da ação prejudicada da insulina. Nos últimos anos, o estudo de humanos com mutações genéticas mostrou um enorme potencial para estabelecer a ligação mecanicista entre duas variáveis ​​fisiológicas; na verdade, se a mutação tiver um impacto funcional numa dessas variáveis, então a direcção da causalidade pode ser facilmente atribuída. As miopatias mitocondriais são distúrbios genéticos da cadeia respiratória mitocondrial que afetam predominantemente o músculo esquelético. As miopatias mitocondriais são causadas por mutações patogênicas no DNA nuclear ou mitocondrial (mtDNA), que acabam levando à disfunção mitocondrial. Embora a prevalência de mutações no mtDNA seja de apenas 1 em 5.000, o estudo de pacientes com defeitos no mtDNA tem o potencial de fornecer informações únicas sobre o papel patogênico dos distúrbios mitocondriais que são desproporcionais à raridade dos indivíduos afetados. A mutação m.3243A> G no gene MT-TL1 que codifica o gene mitocondrial leucil-tRNA 1 é a mutação mais comum que leva à miopatia mitocondrial em humanos. A mutação m.3243A>G está associada à tolerância diminuída à glicose e à resistência à insulina no músculo esquelético. Mais importante ainda, a resistência à insulina precede as deficiências da função das células β em portadores da mutação m.3243A> G, tornando estes pacientes um modelo humano ideal para estudar o nexo causal entre a disfunção mitocondrial muscular e a resistência à insulina. O treinamento físico é um estímulo potente para aumentar a ação da insulina muscular, melhorar a função mitocondrial e promover a remodelação do proteoma mitocondrial. Consequentemente, foi proposto que o resgate da disfunção mitocondrial desempenha um papel no efeito de sensibilização à insulina do exercício. No entanto, numerosos mecanismos podem contribuir para a fisiopatologia da resistência à insulina e os efeitos benéficos do exercício podem estar ligados à melhoria de múltiplos factores, desafiando assim a interpretação do significado funcional da melhoria da função mitocondrial muscular per se. No entanto, uma vez que a disfunção mitocondrial é provavelmente a principal causa da resistência muscular à insulina em portadores da mutação m.3243A>G, estudos prospectivos incluindo uma análise aprofundada das adaptações mitocondriais provocadas pelo treinamento físico nesta coorte de pacientes podem oferecer uma solução única. oportunidade de identificar os desarranjos mitocondriais que, uma vez resgatados, levam a melhorias na sensibilidade à insulina.

Objetivo: Estudar os efeitos do treinamento físico na sensibilidade muscular à insulina, na função mitocondrial muscular e no proteoma mitocondrial muscular em indivíduos portadores de mutações patogênicas no DNA mitocondrial (mtDNA) associadas a um fenótipo resistente à insulina.

Desenho do estudo: Estudo longitudinal de grupo paralelo dentro de indivíduos em indivíduos com mutações patogênicas de mtDNA submetidos a uma intervenção de treinamento físico com uma perna (perna contralateral como controle inativo).

Ponto final: Diferenças entre a perna treinada e a não treinada.