Cvičením zprostředkovaná záchrana mitochondriálních dysfunkcí řízení inzulínové rezistence (EX-MITO-DYS-IR)

Východiska: Periferní inzulínová rezistence je hlavním rizikovým faktorem metabolických onemocnění, jako je diabetes 2. typu. Kosterní sval odpovídá za většinu inzulínem stimulované likvidace glukózy, a proto je obnovení účinku inzulínu v kosterním svalstvu klíčové v prevenci diabetu 2. typu. Mitochondriální dysfunkce se podílí na etiologii svalové inzulinové rezistence. Vzhledem k tomu, že mitochondriální funkce je určena kvantitou a kvalitou proteomu, mohou změny ve svalovém mitochondriálním proteomu hrát kritickou roli v patofyziologii inzulínové rezistence. Inzulinová rezistence je však multifaktoriální povahy a není jasné, zda jsou mitochondriální poruchy příčinou nebo důsledkem zhoršeného účinku inzulínu. V posledních letech studie lidí s genetickými mutacemi ukázala obrovský potenciál k vytvoření mechanického spojení mezi dvěma fyziologickými proměnnými; skutečně, pokud má mutace funkční dopad na jednu z těchto proměnných, pak lze směr kauzality snadno připsat. Mitochondriální myopatie jsou genetické poruchy mitochondriálního dýchacího řetězce postihující převážně kosterní svalstvo. Mitochondriální myopatie jsou způsobeny patogenními mutacemi buď v jaderné nebo mitochondriální DNA (mtDNA), které nakonec vedou k mitochondriální dysfunkci. Přestože prevalence mutací mtDNA je pouze 1 z 5 000, studie pacientů s defekty mtDNA má potenciál poskytnout jedinečné informace o patogenní roli mitochondriálních poruch, které jsou neúměrné vzácnosti postižených jedinců. Mutace m.3243A>G v genu MT-TL1 kódující gen mitochondriální leucyl-tRNA 1 je nejčastější mutací vedoucí k mitochondriální myopatii u lidí. Mutace m.3243A>G je spojena s poruchou glukózové tolerance a inzulínovou rezistencí v kosterním svalstvu. Nejdůležitější je, že inzulinová rezistence předchází poškození funkce β-buněk u přenašečů mutace m.3243A>G, což z těchto pacientů činí ideální lidský model pro studium příčinné souvislosti mezi svalovou mitochondriální dysfunkcí a inzulinovou rezistencí. Cvičení je silným stimulem pro zvýšení účinku svalového inzulínu, zlepšení mitochondriální funkce a podporu remodelace mitochondriálního proteomu. V souladu s tím bylo navrženo, že záchrana mitochondriální dysfunkce hraje roli v inzulin-senzibilizujícím účinku cvičení. K patofyziologii inzulinové rezistence však může přispívat řada mechanismů a příznivé účinky cvičení mohou být spojeny se zlepšením mnoha faktorů, což zpochybňuje interpretaci funkčního významu zlepšené svalové mitochondriální funkce jako takové. Nicméně, protože mitochondriální dysfunkce je pravděpodobně primární příčinou svalové inzulinové rezistence u přenašečů mutace m.3243A>G, mohou prospektivní studie zahrnující hloubkovou analýzu mitochondriálních adaptací vyvolaných cvičením u této kohorty pacientů nabídnout unikátní příležitost identifikovat ty mitochondriální poruchy, které, jakmile budou zachráněny, povedou ke zvýšení citlivosti na inzulín.

Cíl: Studovat účinky tréninku na svalovou inzulínovou senzitivitu, svalovou mitochondriální funkci a svalový mitochondriální proteom u jedinců s patogenními mutacemi mitochondriální DNA (mtDNA) spojenými s fenotypem rezistentním na inzulín.

Design studie: Dlouhodobá studie v rámci paralelní skupiny u jedinců s patogenními mutacemi mtDNA podstupujících cvičební intervenci s jednou nohou (kontralaterální noha jako neaktivní kontrola).

Koncový bod: Rozdíly mezi trénovanou a netrénovanou nohou.