Træningsmedieret redning af mitokondrielle dysfunktioner, der driver insulinresistens (EX-MITO-DYS-IR)

Baggrund: Perifer insulinresistens er en væsentlig risikofaktor for stofskiftesygdomme som type 2-diabetes. Skeletmuskulatur tegner sig for størstedelen af ​​insulinstimuleret glukosebortskaffelse, og gendannelse af insulinvirkningen i skeletmuskulaturen er derfor nøglen i forebyggelsen af ​​type 2-diabetes. Mitokondriel dysfunktion er impliceret i ætiologien af ​​muskelinsulinresistens. Da mitokondriel funktion er bestemt af dets proteommængde og -kvalitet, kan ændringer i muskelmitokondriel proteom spille en kritisk rolle i patofysiologien af ​​insulinresistens. Imidlertid er insulinresistens af multifaktoriel natur, og hvorvidt mitokondrielle forstyrrelser er en årsag til eller en konsekvens af nedsat insulinvirkning er uklart. I de senere år har studiet af mennesker med genetiske mutationer vist et enormt potentiale til at etablere den mekanistiske forbindelse mellem to fysiologiske variable; ja, hvis mutationen har en funktionel indvirkning på en af ​​disse variabler, så kan kausalitetsretningen let tilskrives. Mitokondrielle myopatier er genetiske lidelser i den mitokondrielle åndedrætskæde, der overvejende påvirker skeletmuskulaturen. Mitokondrielle myopatier er forårsaget af patogene mutationer i enten nuklear eller mitokondriel DNA (mtDNA), som i sidste ende fører til mitokondriel dysfunktion. Selvom forekomsten af ​​mtDNA-mutationer kun er 1 ud af 5.000, har undersøgelsen af ​​patienter med mtDNA-defekter potentialet til at give enestående information om den patogene rolle af mitokondrielle forstyrrelser, som er ude af proportion til sjældenheden af ​​berørte individer. m.3243A>G-mutationen i MT-TL1-genet, der koder for mitokondrielle leucyl-tRNA 1-genet, er den mest almindelige mutation, der fører til mitokondriel myopati hos mennesker. M.3243A>G-mutationen er forbundet med nedsat glukosetolerance og insulinresistens i skeletmuskulaturen. Vigtigst er det, at insulinresistens går forud for svækkelse af β-cellefunktion hos bærere af m.3243A>G-mutationen, hvilket gør disse patienter til en ideel menneskelig model til at studere den kausative sammenhæng mellem muskelmitokondriel dysfunktion og insulinresistens. Motionstræning er en potent stimulus til at forbedre muskelinsulinvirkningen, forbedre mitokondriel funktion og fremme mitokondriel proteomombygning. Følgelig er redning af mitokondriel dysfunktion blevet foreslået at spille en rolle i den insulinsensibiliserende effekt af træning. Alligevel kan adskillige mekanismer bidrage til patofysiologien af ​​insulinresistens, og de gavnlige virkninger af træning kan være forbundet med forbedring af flere faktorer, hvilket udfordrer fortolkningen af ​​den funktionelle betydning af forbedret muskelmitokondriefunktion i sig selv. Ikke desto mindre, da mitokondriel dysfunktion sandsynligvis er den primære årsag til muskelinsulinresistens hos bærere af m.3243A>G-mutationen, kan prospektive undersøgelser, herunder en dybdegående analyse af de mitokondrielle tilpasninger fremkaldt af træning i denne kohorte af patienter, tilbyde en unik mulighed for at identificere de mitokondrielle forstyrrelser, der, når de først er reddet, driver forbedringer i insulinfølsomheden.

Formål: At studere virkningerne af træning på muskelinsulinfølsomhed, muskelmitokondriel funktion og muskelmitokondriel proteom hos individer, der huser patogene mitokondrielle DNA (mtDNA) mutationer forbundet med en insulinresistent fænotype.

Undersøgelsesdesign: Indenfor emne parallel-gruppe longitudinelle undersøgelse i individer med patogene mtDNA mutationer, der gennemgår en træningsintervention med et ben (kontralateralt ben som inaktiv kontrol).

Endpoint: Forskelle mellem det trænede og det utrænede ben.