Door inspanning gemedieerde redding van mitochondriale disfuncties die insulineresistentie stimuleren (EX-MITO-DYS-IR)

Achtergrond: Perifere insulineresistentie is een belangrijke risicofactor voor stofwisselingsziekten zoals diabetes type 2. De skeletspieren zijn verantwoordelijk voor het merendeel van de door insuline gestimuleerde glucoseafvoer. Daarom is het herstellen van de insulinewerking in de skeletspieren van cruciaal belang bij de preventie van type 2-diabetes. Mitochondriale disfunctie is betrokken bij de etiologie van insulineresistentie in de spieren. Omdat de mitochondriale functie wordt bepaald door de kwantiteit en kwaliteit van het proteoom, kunnen veranderingen in het mitochondriale proteoom van de spier een cruciale rol spelen in de pathofysiologie van insulineresistentie. Insulineresistentie is echter multifactorieel van aard en of verstoringen van de mitochondriën een oorzaak of een gevolg zijn van een verminderde insulinewerking is onduidelijk. De afgelopen jaren heeft de studie van mensen met genetische mutaties een enorm potentieel aangetoond om het mechanistische verband tussen twee fysiologische variabelen vast te stellen; inderdaad, als de mutatie een functionele impact heeft op een van die variabelen, kan de richting van de causaliteit gemakkelijk worden toegeschreven. Mitochondriale myopathieën zijn genetische aandoeningen van de mitochondriale ademhalingsketen die voornamelijk de skeletspieren aantasten. Mitochondriale myopathieën worden veroorzaakt door pathogene mutaties in nucleair of mitochondriaal DNA (mtDNA), die uiteindelijk leiden tot mitochondriale disfunctie. Hoewel de prevalentie van mtDNA-mutaties slechts 1 op 5.000 bedraagt, heeft de studie van patiënten met mtDNA-defecten het potentieel om unieke informatie te verschaffen over de pathogene rol van mitochondriale stoornissen die niet in verhouding staat tot de zeldzaamheid van getroffen individuen. De m.3243A>G-mutatie in het MT-TL1-gen dat codeert voor het mitochondriale leucyl-tRNA 1-gen is de meest voorkomende mutatie die leidt tot mitochondriale myopathie bij mensen. De m.3243A>G-mutatie wordt geassocieerd met verminderde glucosetolerantie en insulineresistentie in skeletspieren. Het belangrijkste is dat insulineresistentie voorafgaat aan stoornissen in de β-celfunctie bij dragers van de m.3243A>G-mutatie, waardoor deze patiënten een ideaal menselijk model zijn om het oorzakelijke verband tussen mitochondriale disfunctie van de spieren en insulineresistentie te bestuderen. Lichaamsbeweging is een krachtige stimulans om de werking van spierinsuline te verbeteren, de mitochondriale functie te verbeteren en de hermodellering van het mitochondriale proteoom te bevorderen. Dienovereenkomstig is voorgesteld dat het redden van mitochondriale disfunctie een rol speelt bij het insulinesensibiliserende effect van lichaamsbeweging. Toch kunnen talrijke mechanismen bijdragen aan de pathofysiologie van insulineresistentie en kunnen de gunstige effecten van lichaamsbeweging in verband worden gebracht met de verbetering van meerdere factoren, waardoor de interpretatie van de functionele betekenis van een verbeterde mitochondriale functie van de spieren op zichzelf wordt uitgedaagd. Niettemin, aangezien mitochondriale disfunctie waarschijnlijk de voornaamste oorzaak is van spierinsulineresistentie bij dragers van de m.3243A>G-mutatie, kunnen prospectieve studies, waaronder een diepgaande analyse van de mitochondriale aanpassingen die teweeggebracht worden door inspanningstraining in dit cohort van patiënten, een unieke oplossing bieden. kans om die verstoringen van de mitochondriën te identificeren die, eenmaal gered, verbeteringen in de insulinegevoeligheid veroorzaken.

Doel: Het bestuderen van de effecten van inspanningstraining op de insulinegevoeligheid van de spieren, de mitochondriale functie van de spieren en het mitochondriale proteoom van de spieren bij individuen die pathogene mitochondriale DNA (mtDNA)-mutaties herbergen die geassocieerd zijn met een insulineresistent fenotype.

Studieopzet: Longitudinaal onderzoek binnen een parallelle groep bij personen met pathogene mtDNA-mutaties die een trainingsinterventie met één been ondergaan (contralateraal been als inactieve controle).

Eindpunt: Verschillen tussen het getrainde en het ongetrainde been.