Ratunek za pośrednictwem ćwiczeń w dysfunkcjach mitochondriów powodujących insulinooporność (EX-MITO-DYS-IR)

Wstęp: Insulinooporność obwodowa jest głównym czynnikiem ryzyka chorób metabolicznych, takich jak cukrzyca typu 2. Mięśnie szkieletowe odpowiadają za większość stymulowanej insuliną utylizacji glukozy, dlatego przywrócenie działania insuliny w mięśniach szkieletowych ma kluczowe znaczenie w zapobieganiu cukrzycy typu 2. Dysfunkcja mitochondriów jest powiązana z etiologią insulinooporności mięśni. Ponadto, ponieważ funkcja mitochondriów zależy od ilości i jakości proteomu, zmiany w proteomie mitochondrialnym mięśni mogą odgrywać kluczową rolę w patofizjologii insulinooporności. Jednakże insulinooporność ma charakter wieloczynnikowy i nie jest jasne, czy zaburzenia mitochondrialne są przyczyną, czy konsekwencją upośledzenia działania insuliny. W ostatnich latach badania ludzi z mutacjami genetycznymi wykazały ogromny potencjał w ustalaniu mechanistycznego powiązania między dwiema zmiennymi fizjologicznymi; w istocie, jeśli mutacja ma funkcjonalny wpływ na jedną z tych zmiennych, wówczas można łatwo przypisać kierunek przyczynowości. Miopatie mitochondrialne to zaburzenia genetyczne mitochondrialnego łańcucha oddechowego, które dotyczą głównie mięśni szkieletowych. Miopatie mitochondrialne są spowodowane patogennymi mutacjami w DNA jądrowym lub mitochondrialnym (mtDNA), które ostatecznie prowadzą do dysfunkcji mitochondriów. Chociaż częstość występowania mutacji mtDNA wynosi zaledwie 1 na 5000, badanie pacjentów z defektami mtDNA może potencjalnie dostarczyć unikalnych informacji na temat patogennej roli zaburzeń mitochondrialnych, która jest nieproporcjonalna do rzadkości występowania osób dotkniętych tą chorobą. Mutacja m.3243A>G w genie MT-TL1 kodującym mitochondrialny gen leucylo-tRNA 1 jest najczęstszą mutacją prowadzącą do miopatii mitochondrialnej u ludzi. Mutacja m.3243A>G jest powiązana z upośledzoną tolerancją glukozy i insulinoopornością w mięśniach szkieletowych. Co najważniejsze, insulinooporność poprzedza upośledzenie funkcji komórek β u nosicieli mutacji m.3243A>G, co czyni tych pacjentów idealnym ludzkim modelem do badania związku przyczynowego między dysfunkcją mitochondriów mięśni a insulinoopornością. Trening fizyczny jest silnym bodźcem do wzmocnienia działania insuliny w mięśniach, poprawy funkcji mitochondriów i promowania przebudowy proteomu mitochondrialnego. W związku z tym zaproponowano, że ratowanie dysfunkcji mitochondriów odgrywa rolę w uwrażliwiającym na insulinę działaniu ćwiczeń. Jednak liczne mechanizmy mogą przyczyniać się do patofizjologii insulinooporności, a korzystne skutki ćwiczeń można powiązać z poprawą wielu czynników, co podważa interpretację funkcjonalnego znaczenia poprawy funkcji mitochondriów mięśni per se. Niemniej jednak, ponieważ dysfunkcja mitochondriów jest prawdopodobnie główną przyczyną insulinooporności mięśni u nosicieli mutacji m.3243A>G, badania prospektywne obejmujące dogłębną analizę adaptacji mitochondriów wywołanych treningiem wysiłkowym w tej kohorcie pacjentów mogą dostarczyć unikalnych wyników możliwość zidentyfikowania tych zaburzeń mitochondrialnych, które po uratowaniu powodują poprawę wrażliwości na insulinę.

Cel: Badanie wpływu treningu wysiłkowego na wrażliwość mięśni na insulinę, funkcję mitochondriów mięśni i proteom mitochondrialny mięśni u osób niosących patogenne mutacje mitochondrialnego DNA (mtDNA) związane z fenotypem insulinooporności.

Projekt badania: Wewnątrzobiektowe badanie podłużne w grupach równoległych z udziałem osób z patogennymi mutacjami mtDNA poddawanych interwencji polegającej na treningu wysiłkowym jednej nogi (noga przeciwna jako nieaktywna kontrola).

Punkt końcowy: Różnice pomiędzy nogą trenowaną i nietrenowaną.