진행성 고형 종양의 ERK 억제제 JSI-1187

포함 기준:

1. 남녀 모두의 연령은 18세부터 75세까지였습니다(18세부터 75세 포함).

2. 용량 증량 단계에만 해당:

   조직학적 또는 세포학적으로 확인된 MAPK 신호전달 경로 돌연변이가 있고 표준 치료 요법에 반응하지 않거나 표준 치료 요법을 이용할 수 없는 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양 환자

3. 확장 단계에서만(다음 조건이 모두 충족되어야 함):

   표준 치료 옵션에 반응하지 않거나 표준 치료 옵션이 없는 다음과 같은 MAPK 신호전달 경로 돌연변이가 있는 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양이 있는 환자:

   BRAF non-V600(G469, L597, L485 등) 돌연변이가 있는 국소 진행성 또는 전이성 두경부암, 흑색종, 소장암, 담관암, 담낭암(약 10~30건, 피험자 수는 다음에 따라 조정됨) 효능); 국소 진행성 또는 전이성 대장암, 담관암종, 담낭암, 소장암 또는 BRAF V600 E 돌연변이가 있는 기타 고형암(약 10~20건 중 대장암은 3~6건으로 예상되며, 대상자 수는 효능에 따라 조정); KRAS G12V 변이, 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(약 10명의 환자, 효능에 따라 참가자 수에 따라 조정).

4. ECOG 활동도 상태(부록 2)는 0-2입니다.
5. 기대 수명은 ≥12주입니다.
6. 환자는 적절한 말단 기관 기능을 가지고 있어야 하며 첫 번째 투여 7일 전 실험실 결과가 다음 요구 사항을 충족해야 합니다. 골수 보유량: 절대 호중구 수(ANC) ≥1.5×109/L, 혈소판 ≥100×109/L 및 헤모글로빈 ≥90 g/L;(검사 전 14일 동안 EPO, G-CSF 또는 GM-CSF와 같은 조혈 자극 인자 사용 없음, 검사 전 14일 동안 수혈 없음) 간 기능: 혈청 알부민 ≥ 3.0g/dL; 총 빌리루빈 ≤1.5× 정상치 상한(ULN), ALT 및 AST ≤ 2×ULN, 간 전이 또는 간암 환자인 경우, ALT 또는 AST ≤3×ULN; 신장 기능: 크레아티닌 ≤1.5×ULN 또는 크레아티닌 청소율 ≥60mL/분(Cockcroft-Gault 공식에 따름, 부록 3 참조) 응고 기능: INR≤1.5×ULN, APTT ≤1.5×ULN.
7. 심장 기능: 좌심실 박출률(LVEF)≥50%.
8. 가임기 여성 또는 남성 참가자와 그 파트너는 연구 치료 기간 동안 그리고 가임기 여성(다음으로 정의됨)의 경우 연구 치료 기간 종료 후 3개월 동안 의학적으로 승인된 피임 방법(부속서 4)을 사용해야 합니다. 50세 미만 또는 스크리닝 전 12개월 미만 동안 무월경을 보인 50세 이상) 혈청 β-HCG 음성 판정을 받았습니다.
9. 참가자는 연구에 대한 사전 동의를 제공하고 시험 전에 사전 동의서에 서명해야 합니다.
10. RECIST 1.1 기준에 따라 적어도 하나의 측정 가능한 병변이 존재했습니다.

제외 기준:

1. JSI-1187의 성분 또는 그 약학적 부형제에 대한 알레르기 병력이 있는 환자.
2. QTcF가 연장된 환자(QTcF: 남성 >450ms, 여성 >470ms, QTcF 공식은 부록 5에 표시됨).
3. 이전에 다른 ERK 억제제를 투여받은 환자.
4. 임상 증상, 뇌부종, 전신 호르몬 사용의 필요성 및 질병 진행으로 나타나는 활동성 중추신경계 종양 또는 중추신경계 전이. 치료된 중추신경계 종양 또는 전이 환자는 최소 8주 동안 임상적으로 안정되었고(영상 또는 기타 임상 시험에 의해 결정됨) 면역 억제 전신 호르몬(1일 10mg 초과)을 중단한 경우 자격이 있습니다. 프레드니손 또는 이에 상응하는 약물)을 연구 약물의 첫 번째 투여 전 최소 4주 동안 투여해야 합니다.
5. 기저세포, 편평세포 또는 상피암 환자는 등록 전 2년 이내에 다른 악성종양의 병력이 있었고, 완치 가능성이 있는 치료를 받았고, 치료 시작 후 5년 동안 질병 재발이 없는 경우 제외됩니다. 치료.
6. 망막정맥폐쇄 또는 중심장액망막병증의 병력 또는 현재의 증거/위험.
7. 첫 번째 투여 전 28일 이내에 화학요법, 생물요법, 방사선요법(골전이 환자에 대한 완화적 방사선요법 제외), 내분비 요법, 표적 항종양 요법(니트로소우레아 및 미토마이신 C 제외)을 포함하되 이에 국한되지 않는 항종양 요법을 받은 경우 첫 번째 투여 전 6주 이내에 니트로소우레아 또는 미토마이신 C를 투여받았습니다. 첫 번째 투여 전 14일 이내에 확실한 항종양 효과가 있는 한약 치료를 받은 경우. 탈모증 및 적격성 기준을 제외하고 방사선 관련 독성(방사선 피부염, 방사선 조사 후 회상 반응성 피부염, 연조직 섬유증 등 포함)은 완화 방사선 치료 후 1등급 이하로 회복되지 않았습니다(CTCAE 5.0 기준). 뼈 전이.
8. 환자는 첫 번째 투여 전 28일 이내에 아직 임상 시험 중인 다른 약물을 투여받았습니다.
9. 주요 수술을 받았거나 활동성 궤양(여전히 존재함) 또는 첫 번째 투여 전 28일 이내에 완전히 치유되지 않는 상처가 있는 환자.
10. 통제할 수 없는 만성 전신 동반질환(예: 중증의 만성 폐, 간, 신장 또는 심장 질환)(적극적인 치료를 받았지만 현재 안정적이지 않거나 시험 기간 동안 진행/재발할 수 있음).
11. 첫 번째 투여 전 6개월 이내에 조절되지 않는 부정맥, 심근경색, 불안정 협심증 또는 뉴욕 심장 협회(NYHA) 클래스 III-IV 심장 기능 장애 등 중증 심장 질환이 있는 환자(부록 6).
12. 심부전, 저칼륨혈증, 선천성 긴 QT 증후군, 긴 QT 증후군 가족력, 40세 미만 직계 가족의 급사 등 QTc 연장 위험 및 부정맥 위험을 증가시키는 요인이 있는 환자 원인을 알 수 없는 경우, QT 간격을 연장시키는 약물을 병용 중인 경우(부록 7).
13. 조절되지 않는(적극적으로 치료되었지만 현재는 안정되지 않았거나 시험 기간 동안 잠재적인 질병 진행/재발이 있는) 체액(흉막 삼출, 심낭 삼출 또는 복수)이 있는 환자.
14. 감염의 급성기에 있어 내과적 치료가 필요한 환자.
15. 캡슐을 삼킬 수 없거나 흡수 장애 증후군, 위 또는 소장 절제술, 증상이 있는 염증성 장 질환, 부분적 또는 전체 장 폐쇄 등 위장 기능에 심각한 영향을 미치는 상태를 앓고 있는 경우.
16. CYP3A4, BCRP 기질의 알려진 강력한 억제제 또는 강력한 유도제를 복용 중이거나 첫 번째 투여 2주 전에 중단할 수 없는 환자 또는 연구 기간 동안 이러한 약물을 계속 투여 받아야 하는 환자(부록 8).
17. 첫 번째 투여 전 1주 이내에 양성 인간 면역결핍 바이러스 항체(HIV-Ab)가 있는 경우, 또는 HCV 항체(HCV-Ab) 양성 및 HCV RNA 정량 > 검출단위 정상치 상한; 또는 B형 간염 표면항원(HBsAg) 양성 및 HBV DNA > 정상치 상한인 환자.
18. 본 임상 연구에 참여하는 환자의 순응도에 영향을 미치는 심각한 심리적 또는 정신적 이상이 존재합니다.
19. 향정신성 약물 남용 또는 약물 사용의 병력이 있는 환자.
20. 첫 번째 투여 전 이전의 항종양 치료로 인해 해결되지 않은 CTCAE1보다 심각한 이상반응이 있는 환자(탈모증, 감각 신경병증 및 달리 요구되는 적격성 기준 제외).
21. 수유중인 여성.
22. 연구자가 연구 참여에 부적절하다고 판단한 기타 모든 상태.