Inhibiteur ERK JSI-1187 dans les tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

1. L'âge des deux sexes variait entre 18 et 75 ans (y compris 18 et 75 ans).

2. Pour la phase d’augmentation de dose uniquement :

   Patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques présentant des mutations de la voie de signalisation MAPK confirmées histologiquement ou cytologiquement qui ne répondent pas aux schémas thérapeutiques standard ou pour lesquels aucun schéma thérapeutique standard n'est disponible ;

3. Uniquement en phase de prolongation (toutes les conditions suivantes doivent être remplies) :

   Patients présentant des tumeurs solides confirmées histologiquement ou cytologiquement, localement avancées ou métastatiques présentant les mutations suivantes de la voie de signalisation MAPK qui ne répondent pas ou n'ont pas d'options de traitement standard :

   Cancer de la tête et du cou localement avancé ou métastatique, mélanome, cancer de l'intestin grêle, cancer des voies biliaires et cancer de la vésicule biliaire avec mutation BRAF non-V600 (G469, L597, L485, etc.) (environ 10 à 30 cas, nombre de sujets ajusté en fonction de efficacité); Cancer colorectal localement avancé ou métastatique, cholangiocarcinome, cancer de la vésicule biliaire, cancer de l'intestin grêle ou autres tumeurs solides avec mutation BRAF V600 E (environ 10 à 20 cas, dont 3 à 6 cas de cancer colorectal, le nombre de sujets sera ajusté en fonction de l'efficacité); Cancer du poumon non à petites cellules muté par KRAS G12V, localement avancé ou métastatique (environ 10 patients, ajusté au nombre de participants selon l'efficacité).

4. L'état de performance ECOG (Annexe 2) est de 0-2.
5. Espérance de vie ≥12 semaines.
6. les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes cibles, avec des résultats de laboratoire 7 jours avant la première dose répondant aux exigences suivantes : Réserve médullaire : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, plaquettes ≥ 100 × 109/L et hémoglobine. ≥90 g/L ; (pas d'utilisation de facteurs de stimulation hématopoïétique tels que l'EPO, le G-CSF ou le GM-CSF dans les 14 jours précédant le test, et pas de transfusion sanguine dans les 14 jours précédant le test) Fonction hépatique : albumine sérique ≥ 3,0 g/dL ; Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la valeur normale (LSN), ALT et AST ≤ 2 × LSN, en cas de métastases hépatiques ou de patients atteints d'un cancer du foie, ALT ou AST ≤ 3 × LSN ; Fonction rénale : créatinine ≤1,5×LSN ou clairance de la créatinine ≥60 mL par minute (selon la formule de Cockcroft-Gault ; voir Annexe 3) ; Fonction de coagulation : INR≤1,5×ULN, APTT ≤ 1,5 × LSN.
7. Fonction cardiaque : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)≥50 %.
8. Les participants féminins ou masculins en âge de procréer et leurs partenaires doivent utiliser une méthode contraceptive médicalement approuvée (Annexe 4) pendant la période de traitement à l'étude et pendant 3 mois après la fin de la période de traitement à l'étude si les femmes en âge de procréer (définies comme celles âgés de moins de 50 ans ou de plus de 50 ans et présentant une aménorrhée depuis moins de 12 mois avant le dépistage) ont été testés négatifs pour le β-HCG sérique.
9. Les participants doivent fournir leur consentement éclairé pour l'étude et signer un formulaire de consentement éclairé avant l'essai.
10. Au moins une lésion mesurable était présente selon les critères RECIST 1.1

Critère d'exclusion:

1. Patients ayant des antécédents d'allergie à l'un des composants du JSI-1187 ou à ses excipients pharmaceutiques.
2. Patients présentant un QTcF prolongé (QTcF : homme > 450 ms, femme > 470 ms, la formule QTcF est présentée en annexe 5).
3. Patients ayant déjà reçu d’autres inhibiteurs d’ERK.
4. Tumeurs actives du système nerveux central ou métastases du système nerveux central, comme l'indiquent les symptômes cliniques, l'œdème cérébral, la nécessité d'utiliser des hormones systémiques et la progression de la maladie. Les patients atteints de tumeurs ou de métastases du système nerveux central traitées sont éligibles s'ils sont cliniquement stables (tel que déterminé par imagerie ou autres tests cliniques) depuis au moins 8 semaines et s'ils ont arrêté les hormones systémiques immunosuppressives (> 10 mg par jour de prednisone ou équivalent) pendant au moins 4 semaines avant la première dose du médicament à l'étude.
5. Les patients atteints d'un carcinome basocellulaire, épidermoïde ou in situ sont exclus s'ils ont eu des antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 2 ans précédant l'inscription, ont suivi un traitement potentiellement curatif et n'ont pas eu de récidive de la maladie pendant 5 ans après le début du traitement. traitement.
6. Antécédents ou preuves/risques actuels d'occlusion veineuse rétinienne ou de rétinopathie séreuse centrale.
7. Avoir reçu un traitement antinéoplasique dans les 28 jours précédant la première dose, incluant mais sans s'y limiter : chimiothérapie, biothérapie, radiothérapie (sauf radiothérapie palliative pour les patients présentant des métastases osseuses), thérapie endocrinienne, traitement antinéoplasique ciblé (sauf nitrosourée et mitomycine C) ; Reçu de la nitrosourée ou de la mitomycine C dans les 6 semaines précédant la première dose. Avait reçu un traitement avec une médecine traditionnelle chinoise ayant des effets antitumoraux certains dans les 14 jours précédant la première dose. À l'exception de l'alopécie et des critères d'éligibilité, les toxicités liées aux radiations (y compris la dermatite radiodermatite, la dermatite réactive après rappel aux radiations, la fibrose des tissus mous, etc.) ne sont pas revenues au grade 1 ou inférieur (selon CTCAE 5.0) après radiothérapie palliative chez les patients atteints de métastases osseuses.
8. Les patients ont reçu d'autres médicaments qui sont encore en cours d'essais cliniques dans les 28 jours précédant la première dose.
9. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ou présentant des ulcères actifs (qui sont toujours présents) ou des plaies qui ne guérissent pas complètement dans les 28 jours précédant la première dose.
10. Comorbidités systémiques chroniques (par exemple, maladie pulmonaire, hépatique, rénale ou cardiaque chronique grave) qui ne peuvent pas être contrôlées (ont reçu un traitement actif mais ne sont pas actuellement stables ou peuvent progresser/rechuter au cours de l'essai).
11. Patients atteints d'une maladie cardiaque grave, telle qu'une arythmie incontrôlée, un infarctus du myocarde, un angor instable ou un dysfonctionnement cardiaque de classe III-IV de la New York Heart Association (NYHA), dans les 6 mois précédant la première dose (Annexe 6).
12. Patients présentant des facteurs augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc et le risque d'arythmies, tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome congénital du QT long, les antécédents familiaux de syndrome du QT long, la mort subite d'un membre de la famille immédiate de moins de 40 ans suite à un cause inconnue et la prise de tout médicament concomitant entraînant un allongement de l'intervalle QT (Annexe 7).
13. Patients présentant un liquide corporel non contrôlé (traité activement mais pas actuellement stable ou avec une progression/récidive potentielle de la maladie au cours de l'essai) (épanchement pleural, épanchement péricardique ou ascite).
14. Patients qui sont dans la phase aiguë de l’infection et nécessitent un traitement médical.
15. Incapable d'avaler des gélules ou souffrant d'une affection qui affecte de manière significative la fonction gastro-intestinale, telle qu'un syndrome de malabsorption, une résection gastrique ou de l'intestin grêle, une maladie inflammatoire symptomatique de l'intestin, une occlusion intestinale partielle ou complète.
16. Patients qui prennent (ou n'ont pas pu être arrêtés 2 semaines avant la première dose) un inhibiteur puissant ou un inducteur puissant du CYP3A4, un substrat de la BCRP, ou qui ont dû continuer à recevoir ces médicaments pendant l'étude (Annexe 8).
17. Anticorps positif contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-Ab) dans la semaine précédant la première dose ; Ou anticorps VHC (HCV-Ab) positif et quantification de l'ARN du VHC > la limite supérieure de la valeur normale de l'unité de détection ; Ou patients avec antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) positif et ADN du VHB > la limite supérieure de la valeur normale.
18. La présence d'anomalies psychologiques ou psychiatriques graves qui affectent l'observance du patient à participer à cette étude clinique.
19. Patients ayant des antécédents d’abus de substances psychotropes ou de consommation de drogues.
20. Patients présentant un événement indésirable pire que CTCAE1 qui n'est pas résolu en raison d'un traitement antinéoplasique antérieur avant la première dose (sauf alopécie, neuropathie sensorielle et critères d'éligibilité autrement requis).
21. Les femmes qui allaitent.
22. Toute autre condition jugée par l'investigateur inappropriée pour la participation à l'étude.