ERK Inhibitor JSI-1187 v pokročilých solidních nádorech

Kritéria pro zařazení:

1. Věk obou pohlaví se pohyboval od 18 do 75 let (včetně 18 a 75 let).

2. Pouze pro fázi eskalace dávky:

   Pacienti s lokálně pokročilými nebo metastatickými solidními nádory s histologicky nebo cytologicky potvrzenými mutacemi signální dráhy MAPK, kteří nereagují na standardní léčebné režimy nebo pro něž nejsou k dispozici žádné standardní léčebné režimy;

3. Pouze ve fázi rozšíření (musí být splněny všechny následující podmínky):

   Pacienti, kteří mají histologicky nebo cytologicky potvrzené, lokálně pokročilé nebo metastatické solidní nádory s následujícími mutacemi signální dráhy MAPK, které nereagují na standardní léčbu nebo nemají žádné standardní možnosti léčby:

   Lokálně pokročilá nebo metastatická rakovina hlavy a krku, melanom, rakovina tenkého střeva, rakovina žlučových cest a rakovina žlučníku s mutací BRAF non-V600 (G469, L597, L485 atd.) (přibližně 10–30 případů, počet subjektů upraven podle účinnost); Lokálně pokročilý nebo metastazující kolorektální karcinom, cholangiokarcinom, karcinom žlučníku, karcinom tenkého střeva nebo jiné solidní tumory s mutací BRAF V600 E (cca 10-20 případů, z toho se očekává kolorektální karcinom 3-6 případů, počet subjektů bude upraveno podle účinnosti); KRAS G12V-mutovaný, lokálně pokročilý nebo metastazující nemalobuněčný karcinom plic (přibližně 10 pacientů, upraveno pro počet účastníků podle účinnosti).

4. Stav výkonu ECOG (Příloha 2) je 0-2.
5. Očekávaná délka života ≥12 týdnů.
6. pacienti by měli mít adekvátní funkce koncových orgánů, přičemž laboratorní výsledky 7 dní před první dávkou splňují následující požadavky: Rezerva kostní dřeně: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l, krevní destičky ≥100×109/l a hemoglobin ≥90 g/l; (bez použití hematopoetických stimulačních faktorů, jako je EPO, G-CSF nebo GM-CSF během 14 dnů před testem a bez krevní transfuze během 14 dnů před testem) Funkce jater: sérový albumin ≥ 3,0 g/dl; Celkový bilirubin ≤ 1,5× horní hranice normální hodnoty (ULN), ALT a AST≤ 2× ULN, u pacientů s metastázami v játrech nebo s rakovinou jater, ALT nebo AST ≤ 3× ULN; Renální funkce: kreatinin ≤1,5×ULN nebo clearance kreatininu ≥60 ml za minutu (podle Cockcroft-Gaultova vzorce; viz Příloha 3); Koagulační funkce: INR≤1,5×ULN, APTT ≤1,5×ULN.
7. Srdeční funkce: ejekční frakce levé komory (LVEF)≥50 %.
8. Ženy nebo muži ve fertilním věku a jejich partneři jsou povinni používat lékařsky schválenou antikoncepční metodu (příloha 4) během období studijní léčby a po dobu 3 měsíců po skončení období studijní léčby, pokud ženy v plodném věku (definované jako mladší než 50 let nebo starší než 50 let, kteří mají amenoreu méně než 12 měsíců před screeningem), testovaný na sérové ​​β-HCG s negativním výsledkem.
9. Účastníci jsou povinni poskytnout informovaný souhlas se studií a před zahájením studie podepsat formulář informovaného souhlasu.
10. Podle kritérií RECIST 1.1 byla přítomna alespoň jedna měřitelná léze

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s anamnézou alergie na kteroukoli složku JSI-1187 nebo jeho farmaceutické pomocné látky.
2. Pacienti s prodlouženým QTcF (QTcF: muži > 450 ms, ženy > 470 ms, vzorec QTcF je uveden v příloze 5).
3. Pacienti, kteří dříve dostávali jiné inhibitory ERK.
4. Aktivní nádory centrálního nervového systému nebo metastázy centrálního nervového systému, jak je indikováno klinickými příznaky, edém mozku, potřeba systémového užívání hormonů a progrese onemocnění. Pacienti s léčenými nádory nebo metastázami centrálního nervového systému jsou způsobilí, pokud byli klinicky stabilní (jak bylo stanoveno zobrazením nebo jiným klinickým testováním) po dobu alespoň 8 týdnů a pokud vysadili imunosupresivní systémové hormony (> 10 mg denně prednison nebo ekvivalent) po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
5. Pacienti s bazocelulárním, spinocelulárním karcinomem nebo karcinomem in situ jsou vyloučeni, pokud měli v anamnéze jiné malignity do 2 let před zařazením, podstoupili potenciálně kurativní léčbu a po dobu 5 let od zahájení léčby se u nich nevyskytla recidiva onemocnění. léčba.
6. Anamnéza nebo současný důkaz/riziko okluze retinální žíly nebo centrální serózní retinopatie.
7. dostávali antineoplastickou léčbu během 28 dnů před první dávkou, včetně, ale bez omezení na: chemoterapie, bioterapie, radioterapie (kromě paliativní radioterapie pro pacienty s kostními metastázami), endokrinní terapie, cílená antineoplastická léčba (kromě nitrosomočoviny a mitomycinu C); Dostali nitrosomočovinu nebo mitomycin C během 6 týdnů před první dávkou. Podstoupil léčbu tradiční čínskou medicínou s jasnými protinádorovými účinky během 14 dnů před první dávkou. S výjimkou alopecie a kritérií způsobilosti se toxicity související s zářením (včetně radiodermatitidy, reaktivní dermatitidy po ozáření, fibrózy měkkých tkání atd.) po paliativní radioterapii nevrátily na stupeň 1 nebo nižší (podle CTCAE 5.0) u pacientů s kostní metastázy.
8. Pacienti dostávali další léky, které jsou stále v klinických studiích během 28 dnů před první dávkou.
9. Pacienti, kteří podstoupili velké chirurgické zákroky nebo mají aktivní vředy (které jsou stále přítomné) nebo rány, které se plně nehojí do 28 dnů před první dávkou.
10. Chronické systémové komorbidity (např. závažné chronické onemocnění plic, jater, ledvin nebo srdce), které nelze kontrolovat (byly léčeny aktivně, ale nejsou v současné době stabilní nebo mohou během studie progredovat/recidivovat).
11. Pacienti se závažným srdečním onemocněním, jako je nekontrolovaná arytmie, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris nebo srdeční dysfunkce třídy III-IV podle New York Heart Association (NYHA), během 6 měsíců před první dávkou (Příloha 6).
12. Pacienti, kteří mají faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc intervalu a riziko arytmií, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu, náhlá smrt nejbližšího člena rodiny do 40 let od neznámá příčina a užívání jakýchkoli souběžných léků, které způsobují prodloužení QT intervalu (Příloha 7).
13. Pacienti s nekontrolovanou (aktivně léčenou, ale v současné době nestabilitou nebo s potenciální progresí/recidivou onemocnění během studie) tělesnou tekutinou (pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites).
14. Pacienti, kteří jsou v akutní fázi infekce a vyžadují lékařskou léčbu.
15. Nemůžete spolknout tobolky nebo trpíte stavem, který významně ovlivňuje gastrointestinální funkce, jako je malabsorpční syndrom, resekce žaludku nebo tenkého střeva, symptomatické zánětlivé onemocnění střev, částečná nebo úplná střevní obstrukce.
16. Pacienti, kteří užívají (nebo nemohli být vysazeni 2 týdny před první dávkou) jakýkoli známý silný inhibitor nebo silný induktor CYP3A4, substrát BCRP, nebo kteří potřebovali pokračovat v užívání těchto léků během studie (Příloha 8).
17. Pozitivní protilátka proti viru lidské imunodeficience (HIV-Ab) během 1 týdne před první dávkou; Nebo HCV protilátka (HCV-Ab) pozitivní a HCV RNA kvantifikace > horní hranice normální hodnoty detekční jednotky;Nebo pacienti s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) a HBV DNA > horní hranice normální hodnoty.
18. Přítomnost závažných psychologických nebo psychiatrických abnormalit, které ovlivňují pacientovu compliance k účasti v této klinické studii.
19. Pacienti s anamnézou zneužívání psychotropních látek nebo užívání drog.
20. Pacienti s nežádoucí příhodou horší než CTCAE1, která se nevyřešila v důsledku předchozí antineoplastické terapie před první dávkou (kromě alopecie, senzorické neuropatie a jinak požadovaných kritérií způsobilosti).
21. Ženy, které kojí.
22. Jakékoli jiné podmínky, které zkoušející považuje za nevhodné pro účast ve studii.