Inhibitor ERK JSI-1187 w zaawansowanych guzach litych

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek obu płci wahał się od 18 do 75 lat (w tym 18 i 75 lat).

2. Tylko dla fazy zwiększania dawki:

   Pacjenci z guzami litymi miejscowo zaawansowanymi lub z przerzutami, z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonymi mutacjami szlaku sygnałowego MAPK, którzy nie odpowiadają na standardowe schematy leczenia lub dla których nie jest dostępny żaden standardowy schemat leczenia;

3. Tylko w fazie przedłużenia (muszą być spełnione wszystkie poniższe warunki):

   Pacjenci z potwierdzonymi histologicznie lub cytologicznie guzami litymi, miejscowo zaawansowanymi lub z przerzutami, z następującymi mutacjami szlaku sygnałowego MAPK, które nie odpowiadają na leczenie lub nie mają dla nich standardowych możliwości leczenia:

   Miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak głowy i szyi, czerniak, rak jelita cienkiego, rak dróg żółciowych i rak pęcherzyka żółciowego z mutacją BRAF inną niż V600 (G469, L597, L485 itp.) (około 10-30 przypadków, liczba pacjentów dostosowana do skuteczność); Miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak jelita grubego, rak dróg żółciowych, rak pęcherzyka żółciowego, rak jelita cienkiego lub inne nowotwory lite z mutacją BRAF V600 E (około 10-20 przypadków, z czego oczekuje się, że rak jelita grubego będzie dotyczyć 3-6 przypadków, liczba pacjentów będzie skorygowane w zależności od skuteczności); Niedrobnokomórkowy rak płuc z mutacją KRAS G12V, miejscowo zaawansowany lub z przerzutami (około 10 pacjentów, dostosowany do liczby uczestników pod względem skuteczności).

4. Stan wydajności ECOG (Załącznik 2) wynosi 0-2.
5. Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni.
6. pacjenci powinni mieć prawidłową czynność narządów końcowych, a wyniki badań laboratoryjnych na 7 dni przed pierwszą dawką spełniają następujące wymagania: Rezerwa szpiku kostnego: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×109/l, liczba płytek krwi ≥100×109/l i hemoglobina ≥90 g/L;(niestosowanie czynników hematopoetycznych takich jak EPO, G-CSF lub GM-CSF w ciągu 14 dni przed badaniem oraz brak transfuzji krwi w ciągu 14 dni przed badaniem) Czynność wątroby: albumina surowicy ≥ 3,0 g/dl; Bilirubina całkowita ≤1,5× górna granica normy (GGN), ALT i AST≤ 2×GGN, w przypadku pacjentów z przerzutami do wątroby lub rakiem wątroby, ALT lub AST≤3×GGN; Czynność nerek: kreatynina ≤1,5×GGN lub klirens kreatyniny ≥60 ml na minutę (wg wzoru Cockcrofta-Gaulta, patrz Załącznik 3); Funkcja krzepnięcia: INR≤1,5×ULN, APTT ≤1,5×GGN.
7. Czynność serca: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50%.
8. Kobiety lub mężczyźni w wieku rozrodczym oraz ich partnerzy są zobowiązani do stosowania medycznie zatwierdzonej metody antykoncepcji (Załącznik 4) w okresie leczenia objętego badaniem i przez 3 miesiące po zakończeniu okresu leczenia objętego badaniem, jeżeli kobiety w wieku rozrodczym (zdefiniowane jako kobiety w wieku poniżej 50 lat lub powyżej 50 roku życia, u których brak miesiączki trwa krócej niż 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym) uzyskały wynik negatywny na obecność β-HCG w surowicy.
9. Przed badaniem uczestnicy mają obowiązek wyrazić świadomą zgodę na badanie oraz podpisać formularz świadomej zgody.
10. Według kryteriów RECIST 1.1 stwierdzono co najmniej jedną mierzalną zmianę

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z alergią na którykolwiek składnik JSI-1187 lub jego farmaceutyczne substancje pomocnicze.
2. Pacjenci z wydłużonym odstępem QTcF (QTcF: mężczyźni > 450 ms, kobiety > 470 ms, wzór QTcF przedstawiono w Załączniku 5).
3. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej inne inhibitory ERK.
4. Aktywne nowotwory ośrodkowego układu nerwowego lub przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego, na co wskazują objawy kliniczne, obrzęk mózgu, potrzeba ogólnoustrojowego stosowania hormonów i postęp choroby. Pacjenci z leczonymi nowotworami lub przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego kwalifikują się, jeśli ich stan kliniczny jest stabilny (określony za pomocą badań obrazowych lub innych badań klinicznych) przez co najmniej 8 tygodni i jeśli odstawili ogólnoustrojowe hormony immunosupresyjne (> 10 mg na dobę prednizon lub jego odpowiednik) przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku.
5. Pacjenci z rakiem podstawnokomórkowym, płaskonabłonkowym lub rakiem in situ są wykluczani, jeśli w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania występowały u nich inne nowotwory złośliwe, przeszli leczenie potencjalnie lecznicze i nie wystąpił u nich nawrót choroby przez 5 lat od rozpoczęcia badania. leczenie.
6. Historia lub aktualne dowody/ryzyko niedrożności żył siatkówkowych lub centralnej retinopatii surowiczej.
7. otrzymywali leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką, w tym między innymi: chemioterapię, bioterapię, radioterapię (z wyjątkiem radioterapii paliatywnej u pacjentów z przerzutami do kości), terapię hormonalną, celowaną terapię przeciwnowotworową (z wyjątkiem nitrozomocznika i mitomycyny C); Otrzymał nitrozomocznik lub mitomycynę C w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką. W ciągu 14 dni przed pierwszą dawką otrzymał leczenie tradycyjną medycyną chińską o wyraźnym działaniu przeciwnowotworowym. Z wyjątkiem łysienia i kryteriów kwalifikacyjnych, toksyczność związana z promieniowaniem (w tym zapalenie skóry popromienne, reaktywne zapalenie skóry z nawrotami popromiennymi, zwłóknienie tkanek miękkich itp.) nie ustąpiły do ​​stopnia 1. lub niższego (zgodnie z CTCAE 5.0) po radioterapii paliatywnej u pacjentów z przerzuty do kości.
8. Pacjenci otrzymali inne leki, które są nadal w fazie badań klinicznych w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką.
9. Pacjenci, którzy przeszli poważne zabiegi chirurgiczne lub mają aktywne owrzodzenia (które nadal występują) lub rany, które nie goją się całkowicie w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki.
10. Przewlekłe choroby współistniejące (np. ciężka przewlekła choroba płuc, wątroby, nerek lub serca), których nie można kontrolować (otrzymano aktywne leczenie, ale ich stan nie jest obecnie stabilny lub może rozwinąć się/nawrót w trakcie badania).
11. Pacjenci z ciężką chorobą serca, taką jak niekontrolowana arytmia, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa lub dysfunkcja serca klasy III-IV według New York Heart Association (NYHA) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki (Załącznik 6).
12. Pacjenci, u których występują czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc i ryzyko arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół długiego odstępu QT, zespół długiego odstępu QT w rodzinie, nagła śmierć najbliższego członka rodziny w wieku poniżej 40 lat z powodu nieznanej przyczyny oraz jednoczesne przyjmowanie jakichkolwiek leków powodujących wydłużenie odstępu QT (Załącznik nr 7).
13. Pacjenci z niekontrolowanymi (aktywnie leczonymi, ale obecnie niestabilnymi lub z potencjalną progresją/nawrotem choroby w trakcie badania) płynami ustrojowymi (wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze).
14. Pacjenci, którzy są w ostrej fazie infekcji i wymagają leczenia.
15. Nie możesz połykać kapsułek lub cierpisz na schorzenie znacząco wpływające na czynność przewodu pokarmowego, takie jak zespół złego wchłaniania, resekcja żołądka lub jelita cienkiego, objawowa choroba zapalna jelit, częściowa lub całkowita niedrożność jelit.
16. Pacjenci, którzy przyjmują (lub nie mogli przerwać leczenia na 2 tygodnie przed pierwszą dawką) jakikolwiek znany silny inhibitor lub silny induktor substratu CYP3A4, BCRP lub którzy musieli kontynuować przyjmowanie tych leków w trakcie badania (Załącznik 8).
17. Dodatnie przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV-Ab) w ciągu 1 tygodnia przed pierwszą dawką; Lub przeciwciała HCV (HCV-Ab) dodatnie i oznaczenie ilościowe RNA HCV > górna granica normalnej wartości jednostki wykrywającej; Lub pacjenci z dodatnim antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i DNA HBV > górna granica wartości normalnej.
18. Obecność poważnych zaburzeń psychicznych lub psychiatrycznych, które wpływają na zgodę pacjenta na udział w tym badaniu klinicznym.
19. Pacjenci, którzy w przeszłości nadużywali lub zażywali narkotyki.
20. Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie niepożądane gorsze niż CTCAE1, które nie ustąpiło w wyniku wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej przed podaniem pierwszej dawki (z wyjątkiem łysienia, neuropatii czuciowej i innych wymaganych kryteriów kwalifikacyjnych).
21. Kobiety w okresie laktacji.
22. Każdy inny stan uznany przez badacza za nieodpowiedni do udziału w badaniu.