ERK-Inhibitor JSI-1187 bei fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Das Alter beider Geschlechter lag zwischen 18 und 75 Jahren (einschließlich 18 und 75 Jahren).

2. Nur für die Dosissteigerungsphase:

   Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren mit histologisch oder zytologisch bestätigten Mutationen des MAPK-Signalwegs, die auf Standardbehandlungsschemata nicht ansprechen oder für die keine Standardbehandlungsschemata verfügbar sind;

3. Nur in der Erweiterungsphase (alle folgenden Bedingungen müssen erfüllt sein):

   Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigten, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren mit den folgenden Mutationen des MAPK-Signalwegs, die nicht auf Standardbehandlungsoptionen ansprechen oder denen keine Standardbehandlungsoptionen zur Verfügung stehen:

   Lokal fortgeschrittener oder metastasierter Kopf- und Halskrebs, Melanom, Dünndarmkrebs, Gallengangskrebs und Gallenblasenkrebs mit BRAF-Nicht-V600-Mutation (G469, L597, L485 usw.) (ungefähr 10–30 Fälle, Anzahl der Probanden entsprechend angepasst). Wirksamkeit); Lokal fortgeschrittener oder metastasierter Darmkrebs, Cholangiokarzinom, Gallenblasenkrebs, Dünndarmkrebs oder andere solide Tumoren mit BRAF V600 E-Mutation (ungefähr 10–20 Fälle, davon voraussichtlich 3–6 Fälle von Darmkrebs, die Anzahl der Probanden wird sein je nach Wirksamkeit angepasst); KRAS G12V-mutierter, lokal fortgeschrittener oder metastasierter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (ungefähr 10 Patienten, angepasst an die Anzahl der Teilnehmer entsprechend der Wirksamkeit).

4. Der ECOG-Leistungsstatus (Anhang 2) ist 0-2.
5. Lebenserwartung von ≥12 Wochen.
6. Patienten sollten über eine ausreichende Endorganfunktion verfügen und die Laborergebnisse 7 Tage vor der ersten Dosis die folgenden Anforderungen erfüllen: Knochenmarkreserve: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, Blutplättchen ≥ 100 × 109/l und Hämoglobin ≥90 g/L; (keine Verwendung von hämatopoetisch stimulierenden Faktoren wie EPO, G-CSF oder GM-CSF in den 14 Tagen vor dem Test und keine Bluttransfusion in den 14 Tagen vor dem Test) Leberfunktion: Serumalbumin ≥ 3,0 g/dl; Gesamtbilirubin ≤1,5× Obergrenze des Normalwerts (ULN), ALT und AST≤ 2×ULN, bei Patienten mit Lebermetastasen oder Leberkrebs, ALT oder AST≤3×ULN; Nierenfunktion: Kreatinin ≤1,5×ULN oder Kreatinin-Clearance ≥60 ml pro Minute (gemäß der Cockcroft-Gault-Formel; siehe Anhang 3); Koagulationsfunktion: INR≤1,5×ULN, APTT ≤1,5×ULN.
7. Herzfunktion: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.
8. Weibliche oder männliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter und ihre Partner sind verpflichtet, während des Studienbehandlungszeitraums und für 3 Monate nach dem Ende des Studienbehandlungszeitraums eine medizinisch zugelassene Verhütungsmethode (Anhang 4) anzuwenden, wenn die Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als: jünger als 50 Jahre oder älter als 50 Jahre, die vor dem Screening weniger als 12 Monate amenorrhoisch waren) wurden negativ auf β-HCG im Serum getestet.
9. Die Teilnehmer müssen vor der Studie eine Einverständniserklärung für die Studie abgeben und eine Einverständniserklärung unterzeichnen.
10. Gemäß RECIST 1.1-Kriterien war mindestens eine messbare Läsion vorhanden

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit einer Allergie gegen einen Bestandteil von JSI-1187 oder seine pharmazeutischen Hilfsstoffe in der Vorgeschichte.
2. Patienten mit verlängertem QTcF (QTcF: männlich >450 ms, weiblich >470 ms, QTcF-Formel ist in Anhang 5 dargestellt).
3. Patienten, die zuvor andere ERK-Hemmer erhalten haben.
4. Aktive Tumoren des Zentralnervensystems oder Metastasen des Zentralnervensystems, angezeigt durch klinische Symptome, Hirnödem, Notwendigkeit einer systemischen Hormonanwendung und Krankheitsprogression. Patienten mit behandelten Tumoren oder Metastasen des Zentralnervensystems sind teilnahmeberechtigt, wenn sie seit mindestens 8 Wochen klinisch stabil sind (durch Bildgebung oder andere klinische Tests festgestellt) und wenn sie die Einnahme immunsuppressiver systemischer Hormone (> 10 mg pro Tag) abgesetzt haben Prednison oder Äquivalent) für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
5. Patienten mit Basalzell-, Plattenepithelkarzinom- oder Carcinoma in situ werden ausgeschlossen, wenn bei ihnen innerhalb von 2 Jahren vor der Einschreibung andere bösartige Erkrankungen aufgetreten sind, sie sich einer potenziell kurativen Behandlung unterzogen haben und 5 Jahre nach Beginn der Studie kein erneutes Auftreten der Erkrankung aufgetreten sind Behandlung.
6. Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen/Risiko eines Netzhautvenenverschlusses oder einer zentralen serösen Retinopathie.
7. Sie haben innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis eine antineoplastische Therapie erhalten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Chemotherapie, Biotherapie, Strahlentherapie (außer palliative Strahlentherapie für Patienten mit Knochenmetastasen), endokrine Therapie, gezielte antineoplastische Therapie (außer Nitrosoharnstoff und Mitomycin C); Innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C erhalten. Hatte innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eine Behandlung mit einem traditionellen chinesischen Arzneimittel mit eindeutiger Antitumorwirkung erhalten. Mit Ausnahme von Alopezie und Zulassungskriterien erholten sich strahlenbedingte Toxizitäten (einschließlich Radiodermatitis-Dermatitis, reaktive Post-Bestrahlungs-Recall-Dermatitis, Weichteilfibrose usw.) nach palliativer Strahlentherapie bei Patienten mit nicht auf Grad 1 oder niedriger (gemäß CTCAE 5.0). Knochenmetastasen.
8. Patienten haben innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis andere Medikamente erhalten, die sich noch in klinischen Studien befinden.
9. Patienten, die sich größeren chirurgischen Eingriffen unterzogen haben oder aktive Geschwüre (die noch vorhanden sind) oder Wunden haben, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis nicht vollständig heilen.
10. Chronische systemische Komorbiditäten (z. B. schwere chronische Lungen-, Leber-, Nieren- oder Herzerkrankungen), die nicht kontrolliert werden können (haben eine aktive Behandlung erhalten, sind aber derzeit nicht stabil oder können während der Studie fortschreiten/rückfallen).
11. Patienten mit schwerer Herzerkrankung, wie z. B. unkontrollierter Arrhythmie, Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris oder Herzfunktionsstörung der Klassen III-IV der New York Heart Association (NYHA), innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis (Anhang 6).
12. Patienten mit Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung und das Risiko von Arrhythmien erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familiengeschichte eines Long-QT-Syndroms, plötzlicher Tod eines unmittelbaren Familienmitglieds unter 40 Jahren durch eine unbekannter Ursache und Einnahme von Begleitmedikamenten, die zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen (Anhang 7).
13. Patienten mit unkontrollierter (aktiv behandelter, aber derzeit nicht stabiler) Körperflüssigkeit (Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites).
14. Patienten, die sich in der akuten Phase der Infektion befinden und eine medizinische Therapie benötigen.
15. Unfähig, Kapseln zu schlucken oder an einer Erkrankung leiden, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, wie z. B. Malabsorptionssyndrom, Magen- oder Dünndarmresektion, symptomatische entzündliche Darmerkrankung, teilweiser oder vollständiger Darmverschluss.
16. Patienten, die bekannte starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 oder BCRP-Substrat einnehmen (oder dies nicht 2 Wochen vor der ersten Dosis absetzen konnten) oder die diese Arzneimittel während der Studie weiterhin erhalten mussten (Anhang 8).
17. Positiver Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV-Ab) innerhalb einer Woche vor der ersten Dosis; Oder HCV-Antikörper (HCV-Ab) positiv und HCV-RNA-Quantifizierung > Obergrenze des Normalwerts der Nachweiseinheit; Oder Patienten mit positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und HBV-DNA > Obergrenze des Normalwerts.
18. Das Vorliegen schwerwiegender psychologischer oder psychiatrischer Anomalien, die die Compliance des Patienten zur Teilnahme an dieser klinischen Studie beeinträchtigen.
19. Patienten mit Missbrauch psychotroper Substanzen oder Drogenkonsum in der Vorgeschichte.
20. Patienten mit einem unerwünschten Ereignis, das schlimmer als CTCAE1 ist und aufgrund einer vorherigen antineoplastischen Therapie vor der ersten Dosis nicht abgeklungen ist (mit Ausnahme von Alopezie, sensorischer Neuropathie und andernfalls erforderlichen Zulassungskriterien).
21. Frauen, die stillen.
22. Jede andere Bedingung, die der Prüfer als für die Teilnahme an der Studie ungeeignet erachtet.