Inibidor ERK JSI-1187 em tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. A idade de ambos os sexos variou de 18 a 75 anos (inclusive 18 e 75 anos).

2. Apenas para a fase de aumento da dose:

   Pacientes com tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos com mutações na via de sinalização MAPK confirmadas histologicamente ou citologicamente que não respondem aos regimes de tratamento padrão ou para os quais nenhum regime de tratamento padrão está disponível;

3. Somente na fase de prorrogação (devem ser atendidas todas as seguintes condições):

   Pacientes que têm tumores sólidos metastáticos ou localmente avançados, confirmados histologicamente ou citologicamente, com as seguintes mutações na via de sinalização MAPK que não respondem ou não têm opções de tratamento padrão:

   Câncer de cabeça e pescoço localmente avançado ou metastático, melanoma, câncer de intestino delgado, câncer de ducto biliar e câncer de vesícula biliar com mutação BRAF não-V600 (G469, L597, L485, etc.) (aproximadamente 10-30 casos, número de indivíduos ajustado de acordo com eficácia); Câncer colorretal localmente avançado ou metastático, colangiocarcinoma, câncer de vesícula biliar, câncer de intestino delgado ou outros tumores sólidos com mutação BRAF V600 E (aproximadamente 10-20 casos, dos quais se espera que o câncer colorretal seja de 3-6 casos, o número de indivíduos será ajustado de acordo com a eficácia); Câncer de pulmão de células não pequenas com mutação KRAS G12V, localmente avançado ou metastático (aproximadamente 10 pacientes, ajustado para o número de participantes de acordo com a eficácia).

4. O status de desempenho do ECOG (Apêndice 2) é 0-2.
5. Expectativa de vida ≥12 semanas.
6. os pacientes devem ter função adequada dos órgãos-alvo, com resultados laboratoriais 7 dias antes da primeira dose atendendo aos seguintes requisitos: Reserva de medula óssea: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×109/L, plaquetas ≥100×109/L e hemoglobina ≥90 g/L;(sem uso de fatores estimuladores hematopoiéticos como EPO, G-CSF ou GM-CSF nos 14 dias anteriores ao exame, e nenhuma transfusão de sangue nos 14 dias anteriores ao exame) Função hepática: albumina sérica ≥ 3,0g/dL; Bilirrubina total ≤1,5× limite superior do valor normal (ULN), ALT e AST≤ 2×ULN, se metástase hepática ou pacientes com câncer de fígado, ALT ou AST≤3×ULN; Função renal: creatinina ≤1,5×ULN ou depuração de creatinina ≥60 mL por minuto (de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault; ver Apêndice 3); Função de coagulação: INR≤1,5×ULN, APTT ≤1,5×ULN.
7. Função cardíaca: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE)≥50%.
8. Os participantes do sexo feminino ou masculino em idade fértil e seus parceiros são obrigados a usar um método contraceptivo clinicamente aprovado (Anexo 4) durante o período de tratamento do estudo e por 3 meses após o final do período de tratamento do estudo se as mulheres em idade fértil (definidas como aquelas com menos de 50 anos ou com mais de 50 anos de idade que estão amenorréicas há menos de 12 meses antes do rastreio) testaram negativo para β-HCG sérico.
9. Os participantes são obrigados a fornecer consentimento informado para o estudo e assinar um termo de consentimento informado antes do ensaio.
10. Pelo menos uma lesão mensurável estava presente de acordo com os critérios RECIST 1.1

Critério de exclusão:

1. Pacientes com histórico de alergia a qualquer componente do JSI-1187 ou seus excipientes farmacêuticos.
2. Pacientes com QTcF prolongado (QTcF: homens >450 ms, mulheres >470ms, a fórmula QTcF é mostrada no Apêndice 5).
3. Pacientes que já receberam outros inibidores de ERK.
4. Tumores ativos do sistema nervoso central ou metástases do sistema nervoso central, conforme indicado por sintomas clínicos, edema cerebral, necessidade de uso de hormônio sistêmico e progressão da doença. Pacientes com tumores tratados ou metástases do sistema nervoso central são elegíveis se estiverem clinicamente estáveis ​​(conforme determinado por exames de imagem ou outros testes clínicos) por pelo menos 8 semanas e se tiverem interrompido os hormônios imunossupressores sistêmicos (> 10 mg por dia de prednisona ou equivalente) por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
5. Pacientes com carcinoma basocelular, espinocelular ou in situ serão excluídos se tiverem histórico de outras doenças malignas nos 2 anos anteriores à inscrição, tiverem sido submetidos a tratamento potencialmente curativo e estiverem livres de recorrência da doença por 5 anos após o início do tratamento. tratamento.
6. História ou evidência/risco atual de oclusão da veia retiniana ou retinopatia serosa central.
7. Receberam terapia antineoplásica 28 dias antes da primeira dose, incluindo, mas não se limitando a: quimioterapia, bioterapia, radioterapia (exceto radioterapia paliativa para pacientes com metástases ósseas), terapia endócrina, terapia antineoplásica direcionada (exceto nitrosoureia e mitomicina C); Recebeu nitrosoureia ou mitomicina C 6 semanas antes da primeira dose. Recebeu tratamento com medicamento tradicional chinês com efeitos antitumorais definitivos 14 dias antes da primeira dose. Exceto pela alopecia e critérios de elegibilidade, as toxicidades relacionadas à radiação (incluindo dermatite por radiodermatite, dermatite reativa pós-radiação, fibrose de tecidos moles, etc.) não se recuperaram para grau 1 ou inferior (de acordo com CTCAE 5.0) após radioterapia paliativa em pacientes com metástases ósseas.
8. Os pacientes receberam outros medicamentos que ainda estão em ensaios clínicos 28 dias antes da primeira dose.
9. Pacientes que foram submetidos a procedimentos cirúrgicos importantes ou apresentam úlceras ativas (que ainda estão presentes) ou feridas que não cicatrizam completamente nos 28 dias anteriores à primeira dose.
10. Comorbidades sistêmicas crônicas (por exemplo, doenças pulmonares, hepáticas, renais ou cardíacas crônicas graves) que não podem ser controladas (receberam tratamento ativo, mas não estão atualmente estáveis ​​ou podem progredir/recair durante o estudo).
11. Pacientes com doença cardíaca grave, como arritmia não controlada, infarto do miocárdio, angina instável ou disfunção cardíaca classe III-IV da New York Heart Association (NYHA), nos 6 meses anteriores à primeira dose (Anexo 6).
12. Pacientes que apresentam fatores que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QTc e o risco de arritmias, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome congênita do QT longo, história familiar de síndrome do QT longo, morte súbita de um membro imediato da família com menos de 40 anos de idade devido a um causa desconhecida e tomar quaisquer medicamentos concomitantes que causem prolongamento do intervalo QT (Apêndice 7).
13. Pacientes com fluido corporal não controlado (tratado ativamente, mas atualmente não estável ou com potencial progressão/recorrência da doença durante o estudo) (derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite).
14. Pacientes que estão na fase aguda da infecção e necessitam de terapia médica.
15. Incapaz de engolir cápsulas ou sofrendo de uma condição que afete significativamente a função gastrointestinal, como síndrome de má absorção, ressecção gástrica ou do intestino delgado, doença inflamatória intestinal sintomática, obstrução intestinal parcial ou completa.
16. Pacientes que estão tomando (ou não puderam ser descontinuados 2 semanas antes da primeira dose) qualquer inibidor forte conhecido ou indutor forte do CYP3A4, substrato BCRP, ou que precisaram continuar recebendo esses medicamentos durante o estudo (Apêndice 8).
17. Anticorpo positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV-Ab) 1 semana antes da primeira dose; Ou anticorpo anti-HCV (HCV-Ab) positivo e quantificação de RNA do HCV > o limite superior do valor normal da unidade de detecção; Ou pacientes com antígeno de superfície da hepatite B positivo (HBsAg) e DNA do HBV > o limite superior do valor normal.
18. A presença de anormalidades psicológicas ou psiquiátricas graves que afetam a adesão do paciente em participar deste estudo clínico.
19. Pacientes com histórico de abuso de substâncias psicotrópicas ou uso de drogas.
20. Pacientes com evento adverso pior que CTCAE1 que não foi resolvido devido à terapia antineoplásica anterior antes da primeira dose (exceto alopecia, neuropatia sensorial e critérios de elegibilidade exigidos de outra forma).
21. Mulheres que estão amamentando.
22. Qualquer outra condição considerada pelo investigador como inadequada para a participação no estudo.