Inibitore di ERK JSI-1187 nei tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. L'età di entrambi i sessi variava da 18 a 75 anni (compresi 18 e 75 anni).

2. Solo per la fase di incremento della dose:

   Pazienti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici con mutazioni della via di segnalazione MAPK confermate istologicamente o citologicamente che non rispondono ai regimi di trattamento standard o per i quali non sono disponibili regimi di trattamento standard;

3. Solo nella fase di estensione (devono essere soddisfatte tutte le seguenti condizioni):

   Pazienti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici confermati istologicamente o citologicamente con le seguenti mutazioni della via di segnalazione MAPK che non rispondono o non hanno opzioni di trattamento standard:

   Cancro della testa e del collo localmente avanzato o metastatico, melanoma, cancro dell'intestino tenue, cancro del dotto biliare e cancro della colecisti con mutazione BRAF non V600 (G469, L597, L485, ecc.) (circa 10-30 casi, numero di soggetti aggiustato in base a efficacia); Cancro del colon-retto localmente avanzato o metastatico, colangiocarcinoma, cancro della colecisti, cancro dell'intestino tenue o altri tumori solidi con mutazione BRAF V600 E (circa 10-20 casi, di cui si prevede che il cancro del colon-retto sia 3-6 casi, il numero di soggetti sarà aggiustato in base all’efficacia); Carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione KRAS G12V, localmente avanzato o metastatico (circa 10 pazienti, aggiustato per il numero di partecipanti in base all’efficacia).

4. Il performance status ECOG (Appendice 2) è 0-2.
5. Aspettativa di vita ≥12 settimane.
6. i pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi terminali, con risultati di laboratorio 7 giorni prima della prima dose che soddisfino i seguenti requisiti: Riserva midollare: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/L, piastrine ≥ 100×109/L ed emoglobina ≥90 g/L;(nessun utilizzo di fattori stimolanti ematopoietici come EPO, G-CSF o GM-CSF nei 14 giorni precedenti il ​​test e nessuna trasfusione di sangue nei 14 giorni precedenti il ​​test) Funzionalità epatica: albumina sierica ≥ 3,0 g/dl; Bilirubina totale ≤1,5×limite superiore del valore normale (ULN), ALT e AST≤2×ULN, se pazienti con metastasi epatiche o cancro al fegato, ALT o AST≤3×ULN; Funzionalità renale: creatinina ≤1,5×ULN o clearance della creatinina ≥60 ml al minuto (secondo la formula di Cockcroft-Gault; vedere Appendice 3); Funzione di coagulazione: INR≤1,5×ULN, APTT ≤1,5×ULN.
7. Funzione cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50%.
8. I partecipanti di sesso femminile o maschile in età fertile e i loro partner sono tenuti a utilizzare un metodo contraccettivo approvato dal punto di vista medico (Allegato 4) durante il periodo di trattamento dello studio e per 3 mesi dopo la fine del periodo di trattamento dello studio se le donne in età fertile (definite come quelle di età inferiore a 50 anni o di età superiore a 50 anni che soffrono di amenorrea da meno di 12 mesi prima dello screening) sono risultati negativi per la β-HCG sierica.
9. I partecipanti sono tenuti a fornire il consenso informato per lo studio e a firmare un modulo di consenso informato prima dello studio.
10. Era presente almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con una storia di allergia a qualsiasi componente di JSI-1187 o ai suoi eccipienti farmaceutici.
2. Pazienti con QTcF prolungato (QTcF: maschi >450 ms, femmine >470 ms, la formula QTcF è mostrata nell'Appendice 5).
3. Pazienti che hanno precedentemente ricevuto altri inibitori di ERK.
4. Tumori attivi del sistema nervoso centrale o metastasi del sistema nervoso centrale, come indicato da sintomi clinici, edema cerebrale, necessità di uso di ormoni sistemici e progressione della malattia. I pazienti con tumori trattati o metastasi del sistema nervoso centrale sono idonei se sono stati clinicamente stabili (come determinato mediante imaging o altri test clinici) per almeno 8 settimane e se avevano interrotto la somministrazione di ormoni sistemici immunosoppressori (> 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) per almeno 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
5. I pazienti con carcinoma basocellulare, squamoso o in situ sono esclusi se avevano una storia di altri tumori maligni entro 2 anni prima dell'arruolamento, sono stati sottoposti a un trattamento potenzialmente curativo e non hanno presentato recidive di malattia per 5 anni dopo l'inizio del trattamento. trattamento.
6. Storia o evidenza/rischio attuale di occlusione della vena retinica o retinopatia sierosa centrale.
7. Hanno ricevuto terapia antineoplastica entro 28 giorni prima della prima dose, inclusa ma non limitata a: chemioterapia, bioterapia, radioterapia (eccetto radioterapia palliativa per pazienti con metastasi ossee), terapia endocrina, terapia antineoplastica mirata (eccetto nitrosourea e mitomicina C); Ha ricevuto nitrosourea o mitomicina C entro 6 settimane prima della prima dose. Aveva ricevuto un trattamento con una medicina tradizionale cinese con effetti antitumorali definiti entro 14 giorni prima della prima dose. Fatta eccezione per l'alopecia e i criteri di ammissibilità, le tossicità correlate alle radiazioni (inclusa dermatite da radiodermite, dermatite reattiva da richiamo post-radiazione, fibrosi dei tessuti molli, ecc.) non sono migliorate al grado 1 o inferiore (secondo CTCAE 5.0) dopo radioterapia palliativa in pazienti con metastasi ossee.
8. I pazienti hanno ricevuto altri farmaci ancora in fase di sperimentazione clinica nei 28 giorni precedenti la prima dose.
9. Pazienti che sono stati sottoposti a interventi chirurgici importanti o che presentano ulcere attive (ancora presenti) o ferite che non guariscono completamente entro 28 giorni prima della prima dose.
10. Comorbilità sistemiche croniche (ad esempio, grave malattia cronica polmonare, epatica, renale o cardiaca) che non possono essere controllate (hanno ricevuto un trattamento attivo ma non sono attualmente stabili o possono progredire/recidiva durante lo studio).
11. Pazienti con gravi malattie cardiache, come aritmia non controllata, infarto miocardico, angina instabile o disfunzione cardiaca di classe III-IV della New York Heart Association (NYHA), nei 6 mesi precedenti la prima dose (Allegato 6).
12. Pazienti che presentano fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc e il rischio di aritmie, come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo, morte improvvisa di un familiare stretto di età inferiore a 40 anni a causa di un causa sconosciuta e assunzione concomitante di farmaci che causano il prolungamento dell'intervallo QT (Appendice 7).
13. Pazienti con liquidi corporei non controllati (trattati attivamente ma non attualmente stabili o con potenziale progressione/recidiva della malattia durante lo studio) (versamento pleurico, versamento pericardico o ascite).
14. Pazienti che si trovano nella fase acuta dell'infezione e necessitano di terapia medica.
15. Incapace di deglutire le capsule o affetto da una condizione che influisce in modo significativo sulla funzione gastrointestinale, come sindrome da malassorbimento, resezione gastrica o dell'intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale sintomatica, ostruzione intestinale parziale o completa.
16. Pazienti che stanno assumendo (o che non è stato possibile interrompere il trattamento 2 settimane prima della prima dose) qualsiasi potente inibitore noto o potente induttore del CYP3A4, substrato della BCRP, o che avevano bisogno di continuare a ricevere questi farmaci durante lo studio (Appendice 8).
17. Positività agli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV-Ab) entro 1 settimana prima della prima dose; Oppure positività agli anticorpi HCV (HCV-Ab) e quantificazione dell'HCV RNA > limite superiore del valore normale dell'unità di rilevamento; Oppure pazienti con antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg) e HBV DNA > limite superiore del valore normale.
18. La presenza di gravi anomalie psicologiche o psichiatriche che incidono sulla compliance del paziente a partecipare a questo studio clinico.
19. Pazienti con una storia di abuso di sostanze psicotrope o uso di droghe.
20. Pazienti con eventi avversi peggiori di CTCAE1 che non si sono risolti a causa di una precedente terapia antineoplastica prima della prima dose (ad eccezione di alopecia, neuropatia sensoriale e criteri di ammissibilità altrimenti richiesti).
21. Donne che allattano.
22. Qualsiasi altra condizione giudicata dallo sperimentatore inappropriata per la partecipazione allo studio.