ERK-hæmmer JSI-1187 i avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Alder af begge køn varierede fra 18 til 75 år (inklusive 18 og 75 år).

2. Kun til dosiseskaleringsfase:

   Patienter med lokalt fremskredne eller metastatiske solide tumorer med histologisk eller cytologisk bekræftede MAPK-signalvejsmutationer, som ikke reagerer på standardbehandlingsregimer, eller for hvem der ikke er tilgængelige standardbehandlingsregimer;

3. Kun i forlængelsesfasen (alle følgende betingelser skal være opfyldt):

   Patienter, der har histologisk eller cytologisk bekræftede, lokalt fremskredne eller metastatiske solide tumorer med følgende MAPK-signalvejsmutationer, som ikke reagerer på eller ikke har nogen standardbehandlingsmuligheder:

   Lokalt fremskreden eller metastatisk hoved- og halskræft, melanom, tyndtarmskræft, galdevejskræft og galdeblærekræft med BRAF non-V600 (G469, L597, L485, etc.) mutation (ca. 10-30 tilfælde, forsøgspersonnummer justeret iht. effektivitet); Lokalt fremskreden eller metastatisk tyktarmskræft, kolangiocarcinom, galdeblærekræft, tyndtarmskræft eller andre solide tumorer med BRAF V600 E-mutation (ca. 10-20 tilfælde, hvoraf kolorektal cancer forventes at være 3-6 tilfælde, vil antallet af forsøgspersoner være justeret efter effektivitet); KRAS G12V-muteret, lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer (ca. 10 patienter, justeret for antallet af deltagere efter effekt).

4. ECOG ydeevnestatus (bilag 2) er 0-2.
5. Forventet levetid på ≥12 uger.
6. patienter skal have tilstrækkelig end-organfunktion, med laboratorieresultater 7 dage før den første dosis, der opfylder følgende krav: Knoglemarvsreserve: absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×109/L, blodplader ≥100×109/L og hæmoglobin ≥90 g/L; (ingen brug af hæmatopoietiske stimulerende faktorer såsom EPO, G-CSF eller GM-CSF i de 14 dage før testen, og ingen blodtransfusion i de 14 dage før testen) Leverfunktion: serumalbumin ≥ 3,0 g/dL; Total bilirubin ≤1,5× øvre grænse for normal værdi (ULN), ALT og AST≤ 2×ULN, hvis patienter med levermetastaser eller levercancer, ALT eller AST≤3×ULN; Nyrefunktion: kreatinin ≤1,5×ULN eller kreatininclearance ≥60 ml pr. minut (ifølge Cockcroft-Gault-formlen; se bilag 3); Koagulationsfunktion: INR≤1,5×ULN, APTT ≤1,5×ULN.
7. Hjertefunktion: venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF)≥50%.
8. Kvindelige eller mandlige deltagere i den fødedygtige alder og deres partnere er forpligtet til at bruge en medicinsk godkendt præventionsmetode (bilag 4) i undersøgelsesbehandlingsperioden og i 3 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingsperioden, hvis kvinder i den fødedygtige alder (defineret som de yngre end 50 år eller ældre end 50 år, som er amenoré i mindre end 12 måneder før screening) testet negativ for serum β-HCG.
9. Deltagerne skal give informeret samtykke til undersøgelsen og underskrive en informeret samtykkeformular før forsøget.
10. Der var mindst én målbar læsion til stede i henhold til RECIST 1.1-kriterier

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med en historie med allergi over for enhver komponent i JSI-1187 eller dets farmaceutiske hjælpestoffer.
2. Patienter med forlænget QTcF (QTcF: mænd >450 ms, kvinder >470 ms, QTcF-formel er vist i appendiks 5).
3. Patienter, der tidligere har fået andre ERK-hæmmere.
4. Aktive tumorer i centralnervesystemet eller metastaser i centralnervesystemet, som indikeret af kliniske symptomer, cerebralt ødem, behov for systemisk hormonbrug og sygdomsprogression. Patienter med behandlede tumorer eller metastaser i centralnervesystemet er kvalificerede, hvis de har været klinisk stabile (som bestemt ved billeddiagnostik eller anden klinisk test) i mindst 8 uger, og hvis de havde stoppet immunsuppressive systemiske hormoner (> 10 mg pr. prednison eller tilsvarende) i mindst 4 uger før den første dosis af forsøgslægemidlet.
5. Patienter med basalcelle-, pladecelle- eller karcinom in situ er udelukket, hvis de har haft andre maligniteter i anamnesen inden for 2 år før indskrivning, har gennemgået potentielt helbredende behandling og har været fri for sygdomstilbagefald i 5 år efter påbegyndelsen af behandling.
6. Anamnese med eller aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion eller central serøs retinopati.
7. Har modtaget antineoplastisk behandling inden for 28 dage før den første dosis, inklusive men ikke begrænset til: kemoterapi, bioterapi, strålebehandling (undtagen palliativ strålebehandling til patienter med knoglemetastaser), endokrin behandling, målrettet antineoplastisk behandling (undtagen nitrosourea og mitomycin C); Modtog nitrosourea eller mitomycin C inden for 6 uger før den første dosis. Havde modtaget behandling med en traditionel kinesisk medicin med sikker antitumoreffekt inden for 14 dage før første dosis. Bortset fra alopeci og berettigelseskriterier kom strålingsrelaterede toksiciteter (herunder radiodermatitis dermatitis, post-radiation recall reactive dermatitis, bløddelsfibrose osv.) ikke til grad 1 eller lavere (ifølge CTCAE 5.0) efter palliativ strålebehandling hos patienter med knoglemetastaser.
8. Patienter har modtaget andre lægemidler, som stadig er i kliniske forsøg inden for 28 dage før den første dosis.
9. Patienter, der har gennemgået større kirurgiske indgreb eller har aktive sår (som stadig er til stede) eller sår, der ikke heler fuldt ud inden for 28 dage før den første dosis.
10. Kroniske systemiske komorbiditeter (f.eks. svær kronisk lunge-, lever-, nyre- eller hjertesygdom), som ikke kan kontrolleres (har modtaget aktiv behandling, men er ikke i øjeblikket stabil eller kan udvikle sig/tilbagefalde under forsøget).
11. Patienter med alvorlig hjertesygdom, såsom ukontrolleret arytmi, myokardieinfarkt, ustabil angina eller New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV hjertedysfunktion, inden for 6 måneder før den første dosis (bilag 6).
12. Patienter, som har faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse og risikoen for arytmier, såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom, pludselig død hos et nærmeste familiemedlem under 40 år fra en ukendt årsag og samtidig indtagelse af medicin, der forårsager forlængelse af QT-intervallet (bilag 7).
13. Patienter med ukontrolleret (aktivt behandlet, men ikke aktuelt stabilt eller med potentiel sygdomsprogression/-tilbagefald under forsøget) kropsvæske (pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites).
14. Patienter, der er i den akutte fase af infektion og kræver medicinsk behandling.
15. Ude af stand til at sluge kapsler eller lider af en tilstand, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, såsom malabsorptionssyndrom, mave- eller tyndtarmsresektion, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom, delvis eller fuldstændig tarmobstruktion.
16. Patienter, der tager (eller ikke kunne seponeres 2 uger før den første dosis) en kendt stærk hæmmer eller stærk inducer af CYP3A4, BCRP-substrat, eller som havde behov for at fortsætte med at modtage disse lægemidler under undersøgelsen (bilag 8).
17. Positivt humant immundefekt virus antistof (HIV-Ab) inden for 1 uge før den første dosis; Eller HCV antistof (HCV-Ab) positiv og HCV RNA kvantificering > den øvre grænse for normalværdien af ​​detektionsenheden; Eller patienter med positivt hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og HBV DNA > den øvre grænse for normal værdi.
18. Tilstedeværelsen af ​​alvorlige psykologiske eller psykiatriske abnormiteter, der påvirker patientens overholdelse til at deltage i denne kliniske undersøgelse.
19. Patienter med en historie med psykotropisk stofmisbrug eller stofbrug.
20. Patienter med uønskede hændelser, der er værre end CTCAE1, som ikke er løst på grund af tidligere antineoplastisk behandling før den første dosis (bortset fra alopeci, sensorisk neuropati og ellers påkrævede kriterier).
21. Kvinder, der ammer.
22. Enhver anden betingelse vurderet af investigator for at være upassende for undersøgelsesdeltagelse.