심부 학습 기반의 cN0 유두상 갑상선암 전이 예측을 위한 감시 림프절 매핑의 수술 중 이중 추적자 영상 분석

배경 및 근거:

유두상 갑상선암(PTC)은 전 세계적으로 가장 빠르게 증가하는 암 중 하나입니다. PTC 치료의 주요 어려움은 수술 전 림프절 침범이 없는 것으로 보이는 환자(임상적으로 림프절 음성, cN0)의 30%에서 80%가 실제로 림프절로 숨겨진(잠복성) 암 전이를 가지고 있다는 점입니다. 초음파와 같은 현재의 영상 진단법은 이러한 작은 암 전이 부위를 종종 놓칩니다.

이는 외과의사에게 어려운 결정을 초래합니다: 너무 많은 림프절을 제거하면 부갑상선(칼슘 수치 조절) 및 음성 조절 신경 손상과 같은 합병증 위험이 증가합니다. 그러나 너무 적은 림프절을 제거하면 암이 남아 재발로 이어질 수 있습니다.

감시 림프절(SLN) 매핑은 종양에서 배액되는 첫 번째 림프절을 식별하는 기술입니다. 이 접근법은 암이 림프계를 통해 확산될 경우 이 감시 림프절에 먼저 도달할 것이라는 아이디어에 기반합니다. 그러나 갑상선암에서의 현재 단일 추적자 SLN 매핑 방법은 한계가 있고 결과가 다양합니다.

본 연구는 두 가지 다른 염료를 결합한 이중 추적자 접근법을 사용합니다:

1. 탄소 나노입자(CNs): 이는 외과의사가 림프절을 명확하게 볼 수 있도록 오래 지속되는 검은색 착색을 제공합니다.
2. 인도시아닌 그린(ICG): 이 염료는 근적외선 조명 아래에서 빛나 림프 흐름의 실시간 시각화를 가능하게 합니다.

이 두 추적자를 결합함으로써 외과의사는 림프절의 구조와 시간 경과에 따른 림프액 흐름을 모두 확인할 수 있습니다.

연구 설계:

본 연구는 전향적, 단일 기관, 관찰 코호트 연구입니다. 본 연구는 참가자가 받는 외과적 치료를 변경하지 않습니다. 모든 참가자는 수술팀이 결정한 대로 표준 갑상선암 수술과 림프절 절제술을 받습니다.

연구 절차:

1. 수술 전 평가:

   모든 참가자는 다음을 포함한 표준 수술 전 평가를 받습니다:

   • 신체 검사
   • 상세 림프절 평가를 포함한 갑상선 초음파
   • PTC 진단 확인을 위한 세침 흡인 생검
   • 일반적인 돌연변이(예: BRAF)에 대한 유전자 검사
   • 표준 혈액 검사

2. 수술 절차:

   수술 중 참가자는 초음파 유도 하에 이중 추적자 주사를 받습니다. 주사는 갑상선 종양 주위 여러 지점에서 이루어집니다. 구체적 준비는 다음과 같습니다:

   • 0.1 ml의 ICG 용액(농도: 2.5 mg/ml)
   • 0.1 ml의 탄소 나노입자 현탁액(농도: 50 mg/ml) 이들은 혼합되어 정밀 다점 주사 기술을 사용하여 주입됩니다.

3. 비디오 기록:

   근적외선 형광 영상 시스템이 림프절 시각화의 전 과정을 기록합니다. 기록 내용은 다음과 같습니다:

   • 염료가 림프관을 통해 퍼지는 방식
   • 각 림프절이 처음 보이는 시점
   • 시간 경과에 따른 형광 신호 변화
   • 림프 배액 패턴

   비디오는 약 30프레임/초의 고해상도(1920 × 1080 픽셀)로 기록됩니다. 분석을 위해 각 비디오에서 표준화된 3분 세그먼트가 추출되어 환자당 150프레임을 제공합니다.

4. 수술 결정:

   감시 림프절(처음 빛나는 림프절)은 제거되어 즉시 동결 절편 분석을 위해 보내집니다. 표준 기준에 따라 외과의사는 다음 중 무엇을 수행할지 결정합니다:

   • 동측 중심 림프절 절제술(종양과 같은 쪽의 림프절 제거)
   • 측면 림프절 절제술(특정 기준 충족 시)
   • 대측 중심 절제술(반대쪽 림프절 제거)

   이러한 결정은 본 기관의 표준 수술 프로토콜을 따르며 딥러닝 예측의 영향을 받지 않습니다.

5. 병리학적 검사:

제거된 모든 림프절은 다음을 결정하기 위해 병리학자에 의해 검사됩니다:

• 감시 림프절에 암이 포함되어 있는지 여부(SLNM 상태)
• 2차 림프절에 암이 포함되어 있는지 여부(SeLNM)
• 비감시 림프절에 암이 포함되어 있는지 여부(NsLNM)
• 모든 양성 림프절의 수와 위치

데이터 수집 및 분석:

임상 데이터 (32개 변수):

• 인구통계학적 특성: 연령, 성별, 체질량지수
• 초음파 특징: 종양 크기, 위치, 경계, 석회화 패턴, 종횡비, TI-RADS 분류
• 병리학적 특징: 다발성, 갑상선 외 확장, 피막 침범
• 유전자 데이터: BRAF 돌연변이 상태 및 기타 관련 돌연변이

비디오 분석:

두 명의 경험 많은 외과의사(각각 10년 이상의 경력)가 각 비디오 프레임에서 관심 영역(감시 림프절)을 수동으로 식별하고 윤곽을 그립니다. 이를 통해 모든 참가자에 걸쳐 19,650개의 마스크 이미지가 생성됩니다.

특징 추출:

딥러닝 시스템은 여러 유형의 특징을 추출합니다:

공간적 특징 (2,048차원):

• 사전 훈련된 신경망(EfficientNet-B5)의 이미지 특징
• 회색조 특성
• 형태 및 형태학적 특징
• Hu 모멘트 기술자(형태의 수학적 설명)

시간적 특징 (20차원):

• 이미지 변화를 보여주는 프레임 간 차이
• 운동 패턴을 보여주는 광학 흐름 측정
• 시간 경과에 따른 형광 강도 변화
• 특정 시점에서의 흐름 속도 측정

딥러닝 모델:

9가지 다른 딥러닝 아키텍처가 개발 및 비교됩니다:

1. 합성곱 신경망(CNN): 이미지에서 국소 공간 특징 추출
2. 장단기 메모리(LSTM): 시계열 데이터 패턴 포착
3. CNN + LSTM: 공간 및 시간적 특징 추출 결합
4. CNN + LSTM + 어텐션: 중요한 시점에 집중하기 위한 어텐션 메커니즘 추가
5. 트랜스포머: 순차 데이터의 전역 패턴 포착을 위한 자기 주의 사용
6. 크로스포머: 시계열 분석을 위한 특수 아키텍처
7. 3D-CNN: 비디오 데이터를 3차원 볼륨으로 처리
8. LSTM + 트랜스포머: LSTM과 트랜스포머 장점을 결합한 하이브리드 모델
9. LSTM + 크로스포머: LSTM과 크로스포머를 결합한 하이브리드 모델

모든 모델은 다음을 사용합니다:

• 이진 교차 엔트로피 손실 함수
• 훈련을 위한 Adam 옵티마이저
• 과적합 방지를 위한 데이터 증강(회전, 크기 조정, 노이즈 주입)
• 클래스 불균형 처리를 위한 가중 손실 함수
• 드롭아웃 정규화

모델 평가:

모델은 10겹 층화 교차 검증을 사용하여 평가되며, 훈련 및 테스트 세트에서 결과의 균형 잡힌 분포를 보장합니다. 성능 지표는 다음과 같습니다:

• ROC 곡선 아래 면적(AUC): 전반적 판별 능력 측정
• 정확도: 정확한 예측 비율
• 민감도: 전이가 있는 환자를 올바르게 식별하는 능력
• 특이도: 전이가 없는 환자를 올바르게 식별하는 능력
• 양성 예측도: 양성 예측이 정확할 확률
• 음성 예측도: 음성 예측이 정확할 확률
• F1 점수: 정밀도와 재현율 간 균형
• 브라이어 점수: 예측 확률 보정

추가 분석에는 다음이 포함됩니다:

• 임상적 유용성 평가를 위한 결정 곡선 분석
• 예측 신뢰도 확인을 위한 보정 곡선
• 과적합 평가를 위한 학습 곡선
• 모델 간 통계적 비교를 위한 DeLong 검정
• 확률 기반 모델 순위 접근법(PMRA)

모델 해석 가능성:

모델이 예측을 수행하는 방식을 이해하기 위해 SHapley Additive exPlanations(SHAP) 분석을 사용합니다. 이 기법은:

• 예측에 가장 기여하는 특징 식별
• 각 특징이 개별 예측에 미치는 영향 표시
• 모델이 임상적으로 의미 있는 요소에 의존하는지 여부 밝힘
• 딥러닝의 "블랙박스"에 대한 투명성 제공

결과:

주요 결과:

1. 2차 림프절 전이(SeLNM): 배액 경로에서 감시 림프절을 넘어선 림프절로의 암 확산
2. 비감시 림프절 전이(NsLNM): 감시 림프절 이외의 림프절로의 암 확산

두 결과 모두 수술적으로 제거된 조직의 최종 병리학적 검사(표준)에 의해 결정됩니다.

2차 결과:

• 모델 성능 지표(AUC, 민감도, 특이도 등)
• SHAP 분석의 특징 중요도 순위
• 모델 아키텍처 비교

통계적 고려사항:

표본 크기:

다음 가정 하에 검정력 계산 기반:

• 알파 = 0.05 (유의 수준)
• 검정력 = 0.80
• 방법 간 예상 민감도 차이 20%
• 림프절 전이 예상 유병률 50%

최소 335명의 참가자가 계산되었습니다. 엄격한 포함 기준과 비디오 품질 요구 사항으로 인해 최종 분석에는 완전하고 고품질 데이터를 가진 131명의 참가자가 포함되었습니다.

통계적 방법:

• 기저 특성에 대한 기술 통계
• 범주형 변수에 대한 카이제곱 또는 피셔 정확 검정
• 연속 변수에 대한 만-위트니 U 검정
• 모델 간 AUC 값 비교를 위한 DeLong 검정
• 모든 성능 지표에 대한 95% 신뢰 구간

추적 관찰:

주요 분석은 수술 중 예측에 초점을 맞추지만, 참가자는 표준 임상 치료 프로토콜에 따라 추적 관찰됩니다. 무재발 생존을 포함한 장기적 결과는 향후 연구에서 분석될 수 있습니다.

윤리적 고려사항:

본 연구는 충칭 의과대학 제1부속병원 윤리위원회(승인번호: 2023-322)의 승인을 받았습니다. 모든 참가자는 등록 전 서면 동의서를 제공했습니다.

본 연구는 다음과 같은 이유로 참가자에게 최소한의 추가 위험을 초래합니다:

• 이중 추적자 주사는 이미 임상 사용 승인된 약제를 사용합니다.
• 비디오 기록은 비침습적이며 수술 결정에 영향을 미치지 않습니다.
• 모든 수술 결정은 표준 프로토콜에 따라 이루어집니다.
• 딥러닝 분석은 후향적으로 수행되며 치료에 영향을 미치지 않습니다.

잠재적 영향:

성공한다면, 이 접근법은 다음과 같은 가능성이 있습니다:

1. 외과의사가 림프절 절제 범위에 대해 더 많은 정보를 바탕으로 결정하도록 지원
2. 저위험 환자에서 불필요한 광범위 수술 감소
3. 그렇지 않으면 치료가 부족할 수 있는 고위험 환자에서 적절한 수술 보장
4. 수술 중 실시간, 객관적 의사 결정 지원 제공
5. 다른 외과의사와 기관 간 림프 매핑 해석 표준화
6. 경험이 적은 외과의사를 위한 훈련 도구 역할

한계:

• 단일 기관 연구로 일반화에 제한이 있을 수 있음
• 엄격한 품질 요구 사항으로 인해 상대적으로 작은 표본 크기
• 관심 영역의 수동 주석은 변동성을 초래할 수 있음
• 딥러닝 모델은 외부 코호트에서 검증이 필요함
• 수술 중 실시간 구현은 추가 개발이 필요함

향후 방향:

• 다중 기관에서의 외부 검증
• 수술 중 사용을 위한 실시간 예측 소프트웨어 개발
• 다른 영상 양상과의 통합
• AI 유도 수술의 임상적 이점 평가를 위한 전향적 중재 시험