Hluboké učení založené na intraoperační videoanalýze dvojitého stopovače pro mapování sentinelových lymfatických uzlin k predikci metastáz u cN0 papilárního karcinomu štítné žlázy

POZADÍ A ZDŮVODNĚNÍ:

Papilární karcinom štítné žlázy (PTC) je jedním z nejrychleji rostoucích nádorů na světě. Hlavním problémem při léčbě PTC je, že 30 % až 80 % pacientů, u kterých se před operací nezdá, že by měli postižené lymfatické uzliny (klinicky negativní uzliny, neboli cN0), ve skutečnosti má skryté (okultní) rozšíření nádoru do jejich lymfatických uzlin. Současné zobrazovací metody, jako je ultrazvuk, tyto malé oblasti rozšíření nádoru často přehlédnou.

To vytváří pro chirurgy obtížné rozhodnutí: odstranění příliš mnoha lymfatických uzlin zvyšuje riziko komplikací, jako je poškození příštítných tělísek (která regulují hladinu vápníku) a nervů ovládajících hlas. Avšak odstranění příliš malého počtu lymfatických uzlin může zanechat nádor, což může vést k recidivě.

Mapování sentinelové lymfatické uzliny (SLN) je technika, která identifikuje první lymfatické uzliny, do kterých nádor odtéká. Předpoklad je, že pokud se nádor šíří lymfatickým systémem, dosáhne nejprve těchto sentinelových uzlin. Nicméně současné metody mapování SLN u karcinomu štítné žlázy využívající jediný značkovač mají omezení a proměnlivé výsledky.

Tato studie používá přístup s dvojitým značkovačem, který kombinuje dvě různá barviva:

1. Uhlíkové nanočástice (CNs): Poskytují dlouhotrvající černé zbarvení, které chirurgům pomáhá jasně vidět lymfatické uzliny.
2. Indokyaninovou zeleň (ICG): Toto barvivo svítí pod blízkým infračerveným světlem a umožňuje vizualizaci lymfatického toku v reálném čase.

Kombinací těchto dvou značkovačů mohou chirurgové vidět jak strukturu lymfatických uzlin, tak i to, jak jimi lymfatická tekutina proudí v čase.

DESIGN STUDIE:

Toto je prospektivní, jednocentrová, observační kohortová studie. Studie nemění chirurgickou léčbu, kterou účastníci podstupují. Všichni účastníci podstoupí standardní operaci karcinomu štítné žlázy s odstraněním lymfatických uzlin, jak rozhodne jejich chirurgický tým.

POSTUPY STUDIE:

1. Předoperační vyšetření:

   Všichni účastníci podstoupí standardní předoperační vyšetření včetně:

   • Fyzikálního vyšetření
   • Ultrazvuku štítné žlázy s podrobným vyšetřením lymfatických uzlin
   • Biopsie tenkou jehlou k potvrzení diagnózy PTC
   • Genetického testování na běžné mutace (jako je BRAF)
   • Standardních krevních testů

2. Chirurgický výkon:

   Během operace účastníci obdrží injekci dvojitého značkovače pod ultrazvukovou kontrolou. Injekce je aplikována na více místech kolem nádoru štítné žlázy. Konkrétní přípravek je:

   • 0,1 ml roztoku ICG (koncentrace: 2,5 mg/ml)
   • 0,1 ml suspenze uhlíkových nanočástic (koncentrace: 50 mg/ml) Tyto složky jsou smíchány dohromady a aplikovány pomocí přesné, vícebodové techniky.

3. Videozáznam:

   Systém zobrazování blízkou infračervenou fluorescencí zaznamenává celý proces vizualizace lymfatických uzlin. Záznam zachycuje:

   • Jak se barviva šíří lymfatickými kanály
   • Kdy se každá lymfatická uzlina poprvé stane viditelnou
   • Jak se fluorescenční signál mění v čase
   • Vzor lymfatické drenáže

   Videa jsou zaznamenávána ve vysokém rozlišení (1920 × 1080 pixelů) při přibližně 30 snímcích za sekundu. Ze každého videa je pro analýzu extrahován standardizovaný 3minutový segment, což poskytuje 150 snímků na pacienta.

4. Chirurgická rozhodnutí:

   Sentinelová lymfatická uzlina (první uzlina, která se rozsvítí) je odstraněna a odeslána na okamžitou analýzu zmrazených řezů. Na základě standardních kritérií chirurgové rozhodnou, zda provést:

   • Ipsilaterální centrální lymfadenektomii (odstranění lymfatických uzlin na stejné straně jako nádor)
   • Laterální lymfadenektomii (pokud jsou splněna určitá kritéria)
   • Kontralaterální centrální disekci (odstranění lymfatických uzlin na opačné straně)

   Tato rozhodnutí následují standardní chirurgický protokol naší instituce a nejsou ovlivněna predikcemi hlubokého učení.

5. Patologické vyšetření:

Všechny odstraněné lymfatické uzliny jsou vyšetřeny patology, aby se určilo:

• Zda sentinelová lymfatická uzlina obsahuje nádor (stav SLNM)
• Zda druhořadé lymfatické uzliny obsahují nádor (SeLNM)
• Zda nesentinelové lymfatické uzliny obsahují nádor (NsLNM)
• Počet a umístění všech pozitivních lymfatických uzlin

SBĚR A ANALÝZA DAT:

Klinická data (32 proměnných):

• Demografie: věk, pohlaví, index tělesné hmotnosti
• Ultrazvukové charakteristiky: velikost nádoru, lokalizace, okraje, vzory kalcifikací, poměr stran, klasifikace TI-RADS
• Patologické charakteristiky: multifokalita, extrafytální extenze, invaze pouzdra
• Genetická data: stav mutace BRAF a další relevantní mutace

Analýza videa:

Dva zkušení chirurgové (každý s více než 10 lety praxe) ručně identifikují a ohraničují oblasti zájmu (sentinelové lymfatické uzliny) v každém snímku videa. Tím vznikne celkem 19 650 maskovacích snímků napříč všemi účastníky.

Extrakce příznaků:

Systém hlubokého učení extrahuje více typů příznaků:

Prostorové příznaky (2048 dimenzí):

• Obrazové příznaky z předtrénované neuronové sítě (EfficientNet-B5)
• Charakteristiky v odstínech šedi
• Tvarové a morfologické příznaky
• Deskriptory Hu momentů (matematické popisy tvaru)

Časové příznaky (20 dimenzí):

• Rozdíly mezi snímky ukazující, jak se obraz mění
• Měření optického toku ukazující vzory pohybu
• Změny intenzity fluorescence v čase
• Měření rychlosti toku v konkrétních časových bodech

MODELE HLOUBKOVÉHO UČENÍ:

Je vyvinuto a porovnáno devět různých architektur hlubokého učení:

1. Konvoluční neuronová síť (CNN): Extrahuje lokální prostorové příznaky z obrazů
2. Dlouhá krátkodobá paměť (LSTM): Zachycuje vzory v časových řadách
3. CNN + LSTM: Kombinuje extrakci prostorových a časových příznaků
4. CNN + LSTM + Attention: Přidává mechanismus pozornosti pro zaměření na důležité časové body
5. Transformer: Používá self-attention k zachycení globálních vzorů v sekvenčních datech
6. Crossformer: Specializovaná architektura pro analýzu časových řad
7. 3D-CNN: Zpracovává video data jako trojrozměrné objemy
8. LSTM + Transformer: Hybridní model kombinující silné stránky LSTM a Transformeru
9. LSTM + Crossformer: Hybridní model kombinující LSTM a Crossformer

Všechny modely používají:

• Ztrátovou funkci binární křížové entropie
• Optimalizátor Adam pro trénink
• Rozšíření dat (rotace, škálování, vstřikování šumu) k prevenci přetrénování
• Vážené ztrátové funkce pro zvládnutí nerovnováhy tříd
• Dropout regularizaci

HODNOCENÍ MODELU:

Modely jsou hodnoceny pomocí 10násobné stratifikované křížové validace, což zajišťuje vyvážené rozdělení výsledků v tréninkových a testovacích souborech. Metriky výkonu zahrnují:

• Plocha pod křivkou ROC (AUC): Měří celkovou schopnost diskriminace
• Přesnost: Procento správných predikcí
• Citlivost: Schopnost správně identifikovat pacienty s metastázami
• Specificita: Schopnost správně identifikovat pacienty bez metastáz
• Pozitivní prediktivní hodnota: Pravděpodobnost, že pozitivní predikce je správná
• Negativní prediktivní hodnota: Pravděpodobnost, že negativní predikce je správná
• F1 skóre: Rovnováha mezi precizností a úplností
• Brierovo skóre: Kalibrace predikovaných pravděpodobností

Další analýzy zahrnují:

• Analýzu rozhodovací křivky pro posouzení klinické užitečnosti
• Kalibrační křivky pro kontrolu spolehlivosti predikcí
• Učící křivky pro posouzení přetrénování
• DeLongův test pro statistické srovnání mezi modely
• Přístup k řazení modelů založený na pravděpodobnosti (PMRA)

INTERPRETOVATELNOST MODELU:

Pro pochopení, jak model vytváří predikce, používáme analýzu SHapley Additive exPlanations (SHAP). Tato technika:

• Identifikuje, které příznaky nejvíce přispívají k predikcím
• Ukazuje, jak každý příznak ovlivňuje jednotlivé predikce
• Odhalí, zda se model spoléhá na klinicky smysluplné faktory
• Poskytuje transparentnost do „černé skříňky“ hlubokého učení

VÝSLEDKY:

Primární výsledky:

1. Metastázy do druhořadých lymfatických uzlin (SeLNM): Rozšíření nádoru do lymfatických uzlin za sentinelovou uzlinou v drenážní cestě
2. Metastázy do nesentinelových lymfatických uzlin (NsLNM): Rozšíření nádoru do jakékoli lymfatické uzliny kromě sentinelové uzliny

Oba výsledky jsou určeny konečným patologickým vyšetřením chirurgicky odstraněné tkáně (zlatý standard).

Sekundární výsledky:

• Metriky výkonu modelu (AUC, citlivost, specificita atd.)
• Pořadí důležitosti příznaků z analýzy SHAP
• Porovnání architektur modelů

STATISTICKÉ ÚVAHY:

Velikost vzorku:

Na základě výpočtů síly za předpokladu:

• Alfa = 0,05 (hladina významnosti)
• Síla = 0,80
• Očekávaný rozdíl v citlivosti 20 % mezi metodami
• Očekávaná prevalence metastáz do lymfatických uzlin 50 %

Byl vypočítán minimální počet 335 účastníků. Kvůli přísným inkluzním kritériím a požadavkům na kvalitu videa bylo do finální analýzy zahrnuto 131 účastníků s úplnými, kvalitními daty.

Statistické metody:

• Deskriptivní statistika pro základní charakteristiky
• Chi-kvadrát nebo Fisherův exaktní test pro kategorické proměnné
• Mann-Whitneyho U test pro spojité proměnné
• DeLongův test pro porovnání hodnot AUC mezi modely
• 95% intervaly spolehlivosti pro všechny metriky výkonu

NÁSLEDNÉ SLEDOVÁNÍ:

Zatímco primární analýza se zaměřuje na intraoperační predikci, účastníci jsou sledováni podle standardních klinických protokolů péče. Dlouhodobé výsledky včetně přežití bez recidivy mohou být analyzovány v budoucích studiích.

ETICKÉ ÚVAHY:

Tato studie byla schválena Etickou komisí První přidružené nemocnice Lékařské univerzity v Chongqingu (číslo schválení: 2023-322). Všichni účastníci poskytli písemný informovaný souhlas před zařazením.

Studie představuje pro účastníky minimální dodatečné riziko, protože:

• Injekce dvojitého značkovače používá látky již schválené pro klinické použití
• Videozáznam je neinvazivní a neovlivňuje chirurgická rozhodnutí
• Všechna chirurgická rozhodnutí jsou činěna podle standardních protokolů
• Analýza hlubokého učení je prováděna retrospektivně a neovlivňuje léčbu

MOŽNÝ DOPAD:

Pokud bude úspěšný, tento přístup by mohl:

1. Pomoci chirurgům činit informovanější rozhodnutí o rozsahu odstranění lymfatických uzlin
2. Snižovat zbytečné rozsáhlé operace u pacientů s nízkým rizikem
3. Zajistit adekvátní operaci u pacientů s vysokým rizikem, kteří by jinak mohli být nedostatečně léčeni
4. Poskytovat podporu pro rozhodování v reálném čase, objektivně během operace
5. Standardizovat interpretaci lymfatického mapování napříč různými chirurgy a centry
6. Sloužit jako výukový nástroj pro méně zkušené chirurgy

OMEZENÍ:

• Jednocentrová studie, což může omezit zobecnitelnost
• Relativně malá velikost vzorku kvůli přísným požadavkům na kvalitu
• Ruční anotace oblastí zájmu může zavést variabilitu
• Modely hlubokého učení vyžadují validaci v externích kohortách
• Implementace v reálném čase během operace vyžaduje další vývoj

BUDOUCÍ SMĚRY:

• Externí validace ve více centrech
• Vývoj softwaru pro predikci v reálném čase pro intraoperační použití
• Integrace s jinými zobrazovacími modalitami
• Prospektivní intervenční studie pro posouzení klinického přínosu chirurgie vedené umělou inteligencí