Diepgaand leren-gebaseerde intraoperatieve dual-tracer videoanalyse van schildwachtklierkartering voor metastasevoorspelling in cN0 papillair schildkliercarcinoom

ACHTERGROND EN RATIONALE:

Papillair schildkliercarcinoom (PTC) is een van de snelst groeiende kankers wereldwijd. Een grote uitdaging bij de behandeling van PTC is dat 30% tot 80% van de patiënten die vóór de operatie geen lymfeklierbetrokkenheid lijken te hebben (klinisch lymfekliernegatief, of cN0) eigenlijk verborgen (occulte) kankeruitzaaiing naar hun lymfeklieren hebben. Huidige beeldvormingsmethoden zoals echografie missen vaak deze kleine gebieden van kankeruitzaaiing.

Dit creëert een moeilijke beslissing voor chirurgen: het verwijderen van te veel lymfeklieren verhoogt het risico op complicaties zoals schade aan de bijschildklieren (die het calciumgehalte regelen) en de zenuwen die de stem controleren. Het verwijderen van te weinig lymfeklieren kan echter kanker achterlaten, wat kan leiden tot terugkeer.

Sentinel lymfeklier (SLN) mapping is een techniek die de eerste lymfeklieren identificeert die draineren vanuit een tumor. Het idee is dat als kanker zich verspreidt via het lymfestelsel, het eerst deze sentinel lymfeklieren zal bereiken. Huidige single-tracer methoden voor SLN-mapping bij schildklierkanker hebben echter beperkingen en variabele resultaten.

Deze studie gebruikt een dual-tracer benadering die twee verschillende kleurstoffen combineert:

1. Koolstofnanodeeltjes (CN's): Deze zorgen voor langdurige zwarte kleuring die chirurgen helpt lymfeklieren duidelijk te zien
2. Indocyanine groen (ICG): Deze kleurstof gloeit onder nabij-infrarood licht, waardoor real-time visualisatie van lymfestroom mogelijk is

Door deze twee tracers te combineren, kunnen chirurgen zowel de structuur van lymfeklieren zien als hoe lymfevloeistof er doorheen stroomt in de loop van de tijd.

STUDIEONTWERP:

Dit is een prospectieve, single-center, observationele cohortstudie. De studie verandert niet de chirurgische behandeling die deelnemers ontvangen. Alle deelnemers ondergaan standaard schildklierkankerchirurgie met lymfeklierverwijdering zoals bepaald door hun chirurgisch team.

STUDIEPROCEDURES:

1. Pre-operatieve beoordeling:

   Alle deelnemers ondergaan standaard pre-operatieve evaluatie inclusief:

   • Lichamelijk onderzoek
   • Schildklierechografie met gedetailleerde lymfeklierbeoordeling
   • Fijne naald aspiratie biopsie om PTC-diagnose te bevestigen
   • Genetische testen voor veelvoorkomende mutaties (zoals BRAF)
   • Standaard bloedtesten

2. Chirurgische procedure:

   Tijdens de operatie ontvangen deelnemers de dual-tracer injectie onder echogeleiding. De injectie wordt gegeven op meerdere punten rond de schildkliertumor. De specifieke preparatie is:

   • 0,1 ml ICG-oplossing (concentratie: 2,5 mg/ml)
   • 0,1 ml koolstofnanodeeltjes suspensie (concentratie: 50 mg/ml) Deze worden samen gemengd en geïnjecteerd met een precieze, multipunts techniek.

3. Video-opname:

   Een nabij-infrarood fluorescentie beeldvormingssysteem registreert het hele proces van lymfekliervisualisatie. De opname legt vast:

   • Hoe de kleurstoffen zich verspreiden door de lymfevaten
   • Wanneer elke lymfeklier voor het eerst zichtbaar wordt
   • Hoe het fluorescerende signaal verandert in de loop van de tijd
   • Het patroon van lymfedrainage

   Video's worden opgenomen met hoge resolutie (1920 × 1080 pixels) met ongeveer 30 frames per seconde. Een gestandaardiseerd 3-minuten segment wordt uit elke video geëxtraheerd voor analyse, wat 150 frames per patiënt oplevert.

4. Chirurgische beslissingen:

   De sentinel lymfeklier (de eerste lymfeklier die oplicht) wordt verwijderd en gestuurd voor onmiddellijke bevroren coupe analyse. Op basis van standaardcriteria beslissen chirurgen of ze moeten uitvoeren:

   • Ipsilaterale centrale lymfeklierdissectie (verwijderen van lymfeklieren aan dezelfde kant als de tumor)
   • Laterale lymfeklierdissectie (indien bepaalde criteria worden voldaan)
   • Contralaterale centrale dissectie (verwijderen van lymfeklieren aan de tegenovergestelde kant)

   Deze beslissingen volgen het standaard chirurgisch protocol van onze instelling en worden niet beïnvloed door de deep learning voorspellingen.

5. Pathologisch onderzoek:

Alle verwijderde lymfeklieren worden door pathologen onderzocht om te bepalen:

• Of de sentinel lymfeklier kanker bevat (SLNM-status)
• Of second-echelon lymfeklieren kanker bevatten (SeLNM)
• Of niet-sentinel lymfeklieren kanker bevatten (NsLNM)
• Het aantal en de locatie van alle positieve lymfeklieren

DATA VERZAMELING EN ANALYSE:

Klinische data (32 variabelen):

• Demografie: leeftijd, geslacht, body mass index
• Echografie kenmerken: tumorgrootte, locatie, marges, calcificatiepatronen, aspect ratio, TI-RADS classificatie
• Pathologische kenmerken: multifocaliteit, extrathyreoidale extensie, capsulaire invasie
• Genetische data: BRAF mutatiestatus en andere relevante mutaties

Video-analyse:

Twee ervaren chirurgen (elk met meer dan 10 jaar ervaring) identificeren en omcirkelen handmatig de regio's van belang (de sentinel lymfeklieren) in elk videoframe. Dit creëert 19.650 maskerbeelden over alle deelnemers.

Kenmerk extractie:

Het deep learning systeem extraheert meerdere soorten kenmerken:

Spatiale kenmerken (2.048 dimensies):

• Beeldkenmerken van een vooraf getraind neuraal netwerk (EfficientNet-B5)
• Grijswaarde karakteristieken
• Vorm- en morfologische kenmerken
• Hu moment descriptors (wiskundige beschrijvingen van vorm)

Temporale kenmerken (20 dimensies):

• Frame-naar-frame verschillen die laten zien hoe het beeld verandert
• Optical flow metingen die bewegingspatronen laten zien
• Fluorescentie intensiteitsveranderingen in de tijd
• Stroomsnelheidsmetingen op specifieke tijdstippen

DEEP LEARNING MODELLEN:

Negen verschillende deep learning architecturen worden ontwikkeld en vergeleken:

1. Convolutioneel Neuraal Netwerk (CNN): Extraheert lokale ruimtelijke kenmerken uit beelden
2. Long Short-Term Memory (LSTM): Vangt patronen in tijdreeksdata
3. CNN + LSTM: Combineert ruimtelijke en temporele kenmerk extractie
4. CNN + LSTM + Attention: Voegt aandachtmechanisme toe om te focussen op belangrijke tijdstippen
5. Transformer: Gebruikt zelfaandacht om globale patronen in sequentiële data te vangen
6. Crossformer: Een gespecialiseerde architectuur voor tijdreeksanalyse
7. 3D-CNN: Verwerkt videodata als driedimensionale volumes
8. LSTM + Transformer: Hybride model dat LSTM- en Transformer-sterkten combineert
9. LSTM + Crossformer: Hybride model dat LSTM- en Crossformer-sterkten combineert

Alle modellen gebruiken:

• Binaire cross-entropy verliesfunctie
• Adam optimizer voor training
• Data augmentatie (rotatie, schaling, ruis injectie) om overfitting te voorkomen
• Gewogen verliesfuncties om klasse-onbalans te hanteren
• Dropout regularisatie

MODEL EVALUATIE:

Modellen worden geëvalueerd met 10-voudige gestratificeerde kruisvalidatie, wat een gebalanceerde verdeling van uitkomsten in trainings- en testensets waarborgt. Prestatiemetingen omvatten:

• Area Under the ROC Curve (AUC): Meet algemeen discriminatievermogen
• Nauwkeurigheid: Percentage correcte voorspellingen
• Sensitiviteit: Vermogen om patiënten met uitzaaiingen correct te identificeren
• Specificiteit: Vermogen om patiënten zonder uitzaaiingen correct te identificeren
• Positief Voorspellende Waarde: Waarschijnlijkheid dat een positieve voorspelling correct is
• Negatief Voorspellende Waarde: Waarschijnlijkheid dat een negatieve voorspelling correct is
• F1 Score: Balans tussen precisie en recall
• Brier Score: Calibratie van voorspelde kansen

Aanvullende analyses omvatten:

• Beslissingscurve analyse om klinische bruikbaarheid te beoordelen
• Calibratiecurven om voorspellingsbetrouwbaarheid te controleren
• Leercurven om overfitting te beoordelen
• DeLong test voor statistische vergelijking tussen modellen
• Waarschijnlijkheidsgebaseerde modelrangschikkingsbenadering (PMRA)

MODEL INTERPRETEERBAARHEID:

Om te begrijpen hoe het model voorspellingen maakt, gebruiken we SHapley Additive exPlanations (SHAP) analyse. Deze techniek:

• Identificeert welke kenmerken het meest bijdragen aan voorspellingen
• Laat zien hoe elk kenmerk individuele voorspellingen beïnvloedt
• Onthult of het model vertrouwt op klinisch betekenisvolle factoren
• Biedt transparantie in de "black box" van deep learning

UITKOMSTEN:

Primaire uitkomsten:

1. Second-echelon lymfeklier metastase (SeLNM): Kankeruitzaaiing naar lymfeklieren voorbij de sentinel lymfeklier in het drainagetraject
2. Niet-sentinel lymfeklier metastase (NsLNM): Kankeruitzaaiing naar elke lymfeklier anders dan de sentinel lymfeklier

Beide uitkomsten worden bepaald door definitief pathologisch onderzoek van chirurgisch verwijderd weefsel (de gouden standaard).

Secundaire uitkomsten:

• Model prestatiemetingen (AUC, sensitiviteit, specificiteit, etc.)
• Kenmerk belangrijkheidsrangschikkingen van SHAP-analyse
• Vergelijking van modelarchitecturen

STATISTISCHE OVERWEGINGEN:

Steekproefomvang:

Gebaseerd op powerberekeningen aannemend:

• Alpha = 0,05 (significantieniveau)
• Power = 0,80
• Verwacht sensitiviteitsverschil van 20% tussen methoden
• Verwachte prevalentie van lymfekliermetastase van 50%

Een minimum van 335 deelnemers werd berekend. Vanwege strikte inclusiecriteria en videokwaliteitseisen werden 131 deelnemers met complete, hoogwaardige data opgenomen in de uiteindelijke analyse.

Statistische methoden:

• Beschrijvende statistiek voor baseline kenmerken
• Chi-kwadraat of Fisher exact test voor categorische variabelen
• Mann-Whitney U test voor continue variabelen
• DeLong test voor het vergelijken van AUC-waarden tussen modellen
• 95% betrouwbaarheidsintervallen voor alle prestatiemetingen

OPVOLGING:

Terwijl de primaire analyse zich richt op intraoperatieve voorspelling, worden deelnemers opgevolgd volgens standaard klinische zorgprotocollen. Lange-termijn uitkomsten inclusief recidiefvrije overleving kunnen in toekomstige studies worden geanalyseerd.

ETHISCHE OVERWEGINGEN:

Deze studie werd goedgekeurd door de Ethische Commissie van het Eerste Geaffilieerde Ziekenhuis van Chongqing Medical University (Goedkeuringsnummer 2023-322). Alle deelnemers gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming vóór deelname.

De studie vormt minimaal extra risico voor deelnemers omdat:

• De dual-tracer injectie middelen gebruikt die al zijn goedgekeurd voor klinisch gebruik
• De video-opname niet-invasief is en chirurgische beslissingen niet beïnvloedt
• Alle chirurgische beslissingen worden gemaakt volgens standaardprotocollen
• De deep learning analyse retrospectief wordt uitgevoerd en de behandeling niet beïnvloedt

POTENTIËLE IMPACT:

Indien succesvol, zou deze benadering kunnen:

1. Chirurgen helpen beter geïnformeerde beslissingen te nemen over de omvang van lymfeklierverwijdering
2. Onnodige uitgebreide chirurgie verminderen bij patiënten met laag risico
3. Voldoende chirurgie waarborgen bij patiënten met hoog risico die anders onderbehandeld zouden kunnen worden
4. Real-time, objectieve beslissingsondersteuning bieden tijdens chirurgie
5. De interpretatie van lymfatische mapping standaardiseren tussen verschillende chirurgen en centra
6. Dienen als een trainingsinstrument voor minder ervaren chirurgen

BEPERKINGEN:

• Single-center studie, wat de generaliseerbaarheid kan beperken
• Relatief kleine steekproefomvang vanwege strikte kwaliteitseisen
• Handmatige annotatie van regio's van belang kan variabiliteit introduceren
• Deep learning modellen vereisen validatie in externe cohorten
• Real-time implementatie tijdens chirurgie vereist verdere ontwikkeling

TOEKOMSTIGE RICHTINGEN:

• Externe validatie in meerdere centra
• Ontwikkeling van real-time voorspellingssoftware voor intraoperatief gebruik
• Integratie met andere beeldvormingsmodaliteiten
• Prospectieve interventiestudies om klinisch voordeel van AI-gestuurde chirurgie te beoordelen