Syväoppimiseen perustuva leikkausaikainen kaksisekunnin videonanalyysi sentinelius solmujen kartoituksesta metastasien ennustamiseksi cN0-papillaarisessa kilpirauhassyöpässä

TAUSTA JA PERUSTELUT:

Papillaarinen kilpirauhassyöpä (PTC) on yksi maailman nopeimmin kasvavista syövistä. Suuri haaste PTC:n hoidossa on se, että 30–80 % potilaista, joilla ei näytä olevan imusolmukkeiden levinneisyyttä ennen leikkausta (kliinisesti solmukkeettomat tai cN0), todellisuudessa piilee piilevää syövän levinneisyyttä imusolmukkeisiinsa. Nykyiset kuvantamismenetelmät, kuten ultraääni, jättävät usein nämä pienet syövän leviämisalueet huomaamatta.

Tämä aiheuttaa kirurgeille vaikean päätöksen: liian monen imusolmukkeen poistaminen lisää komplikaatioiden riskiä, kuten lisäkilpirauhasten (jotka säätelevät kalsiumitasoa) ja ääntä hallitsevien hermojen vaurioitumista. Kuitenkin liian vähäisen määrän imusolmukkeiden poistaminen voi jättää syöpää jäljelle, mikä voi johtaa uusiutumiseen.

Sentinelimusolmuke (SLN) kartoitus on tekniikka, joka tunnistaa ensimmäiset imusolmukkeet, joihin kasvain imeytyy. Ajatus on, että jos syöpä leviää imusuoniston kautta, se saavuttaa nämä sentinelimusolmukkeet ensimmäisenä. Kuitenkin nykyisillä yksittäisillä merkkiaineilla tehdyt SLN-kartoitukset kilpirauhassyövässä ovat rajallisia ja tulokset vaihtelevat.

Tämä tutkimus käyttää kaksoismerkkiainemenetelmää, joka yhdistää kaksi eri väriainetta:

1. Hiilen nanohiukkaset (CN): Nämä tarjoavat pitkäkestoisen mustan värjäyksen, joka auttaa kirurgeja näkemään imusolmukkeet selvästi
2. Indosyaniinivihreä (ICG): Tämä väriaine loistaa lähi-infrapunavalossa, mahdollistaen lymfaattisen virtauksen reaaliaikaisen visualisoinnin

Yhdistämällä nämä kaksi merkkiainetta kirurgit voivat nähdä sekä imusolmukkeiden rakenteen että sen, miten lymfaneste virtaa niiden läpi ajan myötä.

TUTKIMUSSUUNNITELMA:

Tämä on prospektiivinen, yksikeskuksinen, havainnollinen kohorttitutkimus. Tutkimus ei muuta osallistujien saamaa kirurgista hoitoa. Kaikki osallistujat käyvät läpi vakiokilpirauhassyöpäleikkauksen imusolmukkeiden poistolla, kuten heidän kirurginen tiiminsä määrittää.

TUTKIMUSTOIMENPITEET:

1. Ennakkoarviointi:

   Kaikki osallistujat käyvät läpi vakiomääräisen ennakkoarvioinnin, mukaan lukien:

   • Fyysinen tutkimus
   • Kilpirauhasen ultraääni yksityiskohtaisella imusolmukearvioinnilla
   • Ohutneulanäytteenotto vahvistaakseen PTC-diagnoosin
   • Geneettinen testaus yleisille mutaatioille (kuten BRAF)
   • Vakioverikokeet

2. Kirurginen toimenpide:

   Leikkauksen aikana osallistujille annetaan kaksoismerkkiainepistos ultraääniohjauksessa. Pistos annetaan useissa kohdissa kilpirauhaskasvaimen ympärillä. Erityinen valmistus on:

   • 0,1 ml ICG-liuosta (pitoisuus: 2,5 mg/ml)
   • 0,1 ml hiilen nanohiukkassuspensiota (pitoisuus: 50 mg/ml) Nämä sekoitetaan yhteen ja ruiskutetaan tarkalla, monipistetekniikalla.

3. Videotallennus:

   Lähi-infrapunafosforesenssikuvantamisjärjestelmä tallentaa koko imusolmukkeiden visualisoinnin prosessin. Tallenne kattaa:

   • Kuinka väriaineet leviävät lymfaattisten kanavien kautta
   • Milloin kukin imusolmuke tulee ensimmäisen kerran näkyviin
   • Kuinka fosforesenssisignaali muuttuu ajan myötä
   • Lymfaattisen dreenauksen kuvio

   Videot tallennetaan korkealla resoluutiolla (1920 × 1080 pikseliä) noin 30 kuvaa sekunnissa. Standardoitu 3 minuutin segmentti erotetaan jokaisesta videosta analyysiä varten, tarjoten 150 kuvaa potilasta kohden.

4. Kirurgiset päätökset:

   Sentinelimusolmuke (ensimmäinen syttyvä solmuke) poistetaan ja lähetetään välittömään jääleikkausanalyysiin. Vakiokriteerien perusteella kirurgit päättävät suorittavatko:

   • Ipsilateraaliset keskusimusolmukkeiden dissektio (poistaen imusolmukkeet samalta puolelta kuin kasvain)
   • Lateraalisen imusolmukkeiden dissektio (jos tietyt kriteerit täyttyvät)
   • Kontralateraaliset keskusdissektio (poistaen imusolmukkeet vastakkaiselta puolelta)

   Nämä päätökset noudattavat instituutiomme vakiokirurgista protokollaa, eivätkä syväoppimisen ennusteet vaikuta niihin.

5. Patologinen tutkimus:

Kaikki poistetut imusolmukkeet tutkitaan patologien toimesta määrittämään:

• Sisältääkö sentinelimusolmuke syöpää (SLNM-status)
• Sisältävätkö toisen echelonin imusolmukkeet syöpää (SeLNM)
• Sisältävätkö ei-sentinelimusolmukkeet syöpää (NsLNM)
• Kaikkien positiivisten imusolmukkeiden lukumäärä ja sijainti

DATAN KERUU JA ANALYYSI:

Kliininen data (32 muuttujaa):

• Demografia: ikä, sukupuoli, painoindeksi
• Ultraääniominaisuudet: kasvaimen koko, sijainti, reunat, kalkkiumallit, kuvasuhteet, TI-RADS-luokitus
• Patologiset ominaisuudet: monipesäkkeisyys, kilpirauhasen ulkopuolinen leviäminen, kapseliinvasion
• Geneettinen data: BRAF-mutaatiostatus ja muut merkitykselliset mutaatiot

Videotallenteiden analyysi:

Kaksi kokeneita kirurgeja (kummallakin yli 10 vuoden kokemus) tunnistaa ja hahmottelee manuaalisesti kiinnostuksen kohteet (sentinelimusolmukkeet) jokaisessa videokehyksessä. Tämä luo 19 650 maskikuvaa kaikkien osallistujien kesken.

Ominaisuuksien eristäminen:

Syväoppimisjärjestelmä eristää useita tyyppisiä ominaisuuksia:

Spatiaaliset ominaisuudet (2 048 ulottuvuutta):

• Kuvan ominaisuudet esikoulutetusta neuroverkosta (EfficientNet-B5)
• Harmaan sävyominaisuudet
• Muoto- ja morfologiset ominaisuudet
• Hu-momenttien kuvaajat (matemaattiset kuvaukset muodoista)

Temporaaliset ominaisuudet (20 ulottuvuutta):

• Kehyksestä kehykseen erot, jotka osoittavat kuinka kuva muuttuu
• Optisen virtauksen mittaukset, jotka osoittavat liikemalleja
• Fosforesenssin intensiteetin muutokset ajan myötä
• Virtausnopeuden mittaukset tietyissä ajan hetkissä

SYVÄOPPIMISMALLIT:

Yhdeksän erilaista syväoppimisarkkitehtuuria kehitetään ja verrataan:

1. Konvoluutioneuroverkko (CNN): Eristää paikallisia spatiaalisia ominaisuuksia kuvista
2. Pitkä lyhytaikainen muisti (LSTM): Kaappaa aikasarjadatan kuvioita
3. CNN + LSTM: Yhdistää spatiaalisen ja temporaalisen ominaisuuksien eristämisen
4. CNN + LSTM + Attention: Lisää tarkkaavuusmekanismin keskittymään tärkeisiin ajan hetkiin
5. Transformer: Käyttää itse-tarkkaavuutta kaappaamaan globaaleja kuvioita sekvenssidatassa
6. Crossformer: Erityinen arkkitehtuuri aikasarja-analyysiä varten
7. 3D-CNN: Käsittelee videodataa kolmiulotteisina tilavuuksina
8. LSTM + Transformer: Hybridimalli, joka yhdistää LSTM:n ja Transformerin vahvuudet
9. LSTM + Crossformer: Hybridimalli, joka yhdistää LSTM:n ja Crossformerin

Kaikki mallit käyttävät:

• Binääristä ristientropiahäviöfunktiota
• Adam-optimointialgoritmia koulutukseen
• Datan augmentaatiota (kierto, skaalaus, kohinan lisäys) ylisovituksen estämiseksi
• Painotettuja häviöfunktioita luokkien epätasapainon käsittelyyn
• Dropout-säännöstelyä

MALLIEN ARVIOINTI:

Mallit arvioidaan käyttäen 10-kertaista kerrostettua ristiinvalidointia, varmistaen tulosten tasapainoisen jakautumisen koulutus- ja testausjoukkoihin. Suorituskykymittarit sisältävät:

• ROC-käyrän alla oleva pinta-ala (AUC): Mittaa kokonaisvaltaista erottelukykyä
• Tarkkuus: Oikeiden ennusteiden prosenttiosuus
• Herkkyys: Kyky tunnistaa oikein potilaat, joilla on metastasit
• Spesifisyys: Kyky tunnistaa oikein potilaat ilman metastaseja
• Positiivinen ennustearvo: Todennäköisyys, että positiivinen ennuste on oikein
• Negatiivinen ennustearvo: Todennäköisyys, että negatiivinen ennuste on oikein
• F1-pistemäärä: Tasapaino tarkkuuden ja palautuksen välillä
• Brier-pistemäärä: Ennustettujen todennäköisyyksien kalibrointi

Lisäanalyysit sisältävät:

• Päätöskäyräanalyysi kliinisen hyödyn arvioimiseksi
• Kalibrointikäyrät ennusteiden luotettavuuden tarkistamiseksi
• Oppimiskäyrät ylisovituksen arvioimiseksi
• DeLong-testi mallien tilastolliseen vertailuun
• Todennäköisyysperusteinen mallin ranking-lähestymistapa (PMRA)

MALLIEN TULKINTA:

Ymmärtääksemme, miten malli tekee ennusteita, käytämme SHapley Additive exPlanations (SHAP) -analyysiä. Tämä tekniikka:

• Tunnistaa, mitkä ominaisuudet vaikuttavat eniten ennusteisiin
• Näyttää, kuinka jokainen ominaisuus vaikuttaa yksittäisiin ennusteisiin
• Paljastaa, luottaako malli kliinisesti merkityksellisiin tekijöihin
• Tarjoaa läpinäkyvyyttä syväoppimisen "mustaan laatikkoon"

TULOKSET:

Ensisijaiset tulokset:

1. Toisen echelonin imusolmukemetastasit (SeLNM): Syövän leviäminen imusolmukkeisiin sentinelimusolmukkeen ulkopuolella dreenausreitillä
2. Ei-sentinelimusolmukemetastasit (NsLNM): Syövän leviäminen mihin tahansa muuhun imusolmukkeeseen kuin sentinelimusolmukkeeseen

Molemmat tulokset määritetään kirurgisesti poistetun kudoksen lopullisella patologisella tutkimuksella (kultainen standardi).

Toissijaiset tulokset:

• Mallin suorituskykymittarit (AUC, herkkyys, spesifisyys jne.)
• Ominaisuuksien tärkeysrankingit SHAP-analyysistä
• Malliarkkitehtuurien vertailu

TILASTOLLISET NÄKÖKOHDAT:

Otoskoko:

Perustuen tehon laskelmiin olettaen:

• Alfa = 0,05 (merkitsevyystaso)
• Teho = 0,80
• Odotettu 20 %:n herkkyyseromenetelmien välillä
• Odotettu 50 %:n esiintyvyys imusolmukemetastaseille

Vähimmäismääräksi laskettiin 335 osallistujaa. Tiukkojen sisällytyskriteerien ja videonlaatuvaatimusten vuoksi 131 osallistujaa täydellisillä, korkealaatuisilla tiedoilla sisällytettiin lopulliseen analyysiin.

Tilastolliset menetelmät:

• Kuvailevat tilastot perusominaisuuksille
• Chi-neliö tai Fisherin tarkka testi kategorisille muuttujille
• Mann-Whitney U -testi jatkuville muuttujille
• DeLong-testi AUC-arvojen vertailuun mallien välillä
• 95 %:n luottamusvälit kaikille suorituskykymittareille

SEURANTA:

Vaikka ensisijainen analyysi keskittyy leikkauksen aikaisiin ennusteisiin, osallistujia seurataan vakiokliinisten hoitoprotokollojen mukaisesti. Pitkän aikavälin tulokset, mukaan lukien uusiutumattomuus, voidaan analysoida tulevissa tutkimuksissa.

EETTISET NÄKÖKOHDAT:

Tämä tutkimus hyväksyttiin Chongqing Medical Universityn ensimmäisen liitetyn sairaalan eettisen komitean toimesta (Hyväksymisnumero 2023-322). Kaikki osallistujat antoivat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ennen osallistumista.

Tutkimus aiheuttaa osallistujille vähäisen lisäriskin, koska:

• Kaksoismerkkiainepistos käyttää aineita, jotka on jo hyväksytty kliiniseen käyttöön
• Videotallennus on ei-invasiivinen eikä vaikuta kirurgisiin päätöksiin
• Kaikki kirurgiset päätökset tehdään vakioprotokollien mukaisesti
• Syväoppimisanalyysi suoritetaan retrospektiivisesti eikä vaikuta hoitoon

MAHDOLLINEN VAIKUTUS:

Jos onnistunut, tämä lähestymistapa voisi:

1. Auttaa kirurgeja tekemään paremmin perusteltuja päätöksiä imusolmukkeiden poiston laajuudesta
2. Vähentää tarpeetonta laajaa leikkausta matalan riskin potilailla
3. Varmistaa riittävän leikkauksen korkean riskin potilailla, joita muuten hoidettaisiin riittämättömästi
4. Tarjota reaaliaikaista, objektiivista päätöstukea leikkauksen aikana
5. Standardisoida lymfaattisen kartoituksen tulkinnan eri kirurgien ja keskuksien välillä
6. Palvella koulutusvälineenä vähemmän kokeneille kirurgeille

RAJOITUKSET:

• Yksikeskuksinen tutkimus, mikä saattaa rajoittaa yleistettävyyttä
• Suhteellisen pieni otoskoko tiukkien laatuvaatimusten vuoksi
• Kiinnostuksen kohteiden manuaalinen annotointi voi tuoda vaihtelua
• Syväoppimismallit vaativat validoinnin ulkoisissa kohorteissa
• Reaaliaikainen toteutus leikkauksen aikana vaatii lisäkehitystä

TULEVAISUUDEN SUUNNAT:

• Ulkoinen validointi useissa keskuksissa
• Reaaliaikaisen ennustesovelluksen kehittäminen leikkauksen aikaisiin käyttöihin
• Integrointi muihin kuvantamismenetelmiin
• Prospektiiviset interventiotutkimukset arvioimaan tekoälyohjatun kirurgian kliinistä hyötyä