Глубокое обучение на основе интраоперационного видеоанализа с двойным трассером картирования сторожевых лимфатических узлов для прогнозирования метастазирования при cN0 папиллярной карциноме щитовидной железы

ОБОСНОВАНИЕ И АКТУАЛЬНОСТЬ:

Папиллярная карцинома щитовидной железы (ПКЩЖ) является одним из наиболее быстро растущих видов рака в мире. Основная трудность в лечении ПКЩЖ заключается в том, что у 30–80% пациентов, у которых до операции не выявлено поражения лимфатических узлов (клинически отрицательные по узлам, или cN0), на самом деле имеется скрытое (оккультное) распространение рака в лимфатические узлы. Современные методы визуализации, такие как ультразвук, часто не обнаруживают эти небольшие участки распространения рака.

Это создает сложную дилемму для хирургов: удаление слишком большого количества лимфатических узлов увеличивает риск осложнений, таких как повреждение паращитовидных желез (которые регулируют уровень кальция) и нервов, контролирующих голос. Однако удаление слишком малого количества лимфатических узлов может оставить раковые клетки, что может привести к рецидиву.

Картирование сторожевых лимфатических узлов (СЛУ) — это методика, позволяющая определить первые лимфатические узлы, в которые происходит отток от опухоли. Идея заключается в том, что если рак распространяется по лимфатической системе, он сначала достигнет этих сторожевых узлов. Однако современные методы картирования СЛУ при раке щитовидной железы с использованием одного индикатора имеют ограничения и дают неоднозначные результаты.

В данном исследовании используется подход с двумя индикаторами, сочетающий два различных красителя:

1. Углеродные наночастицы (УНЧ): Они обеспечивают длительное черное окрашивание, помогающее хирургам четко видеть лимфатические узлы.
2. Индоцианин зеленый (ИЦЗ): Этот краситель светится в ближнем инфракрасном свете, позволяя визуализировать лимфатический поток в реальном времени.

Комбинируя эти два индикатора, хирурги могут видеть как структуру лимфатических узлов, так и то, как лимфатическая жидкость проходит через них с течением времени.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ:

Это проспективное одноцентровое обсервационное когортное исследование. Исследование не изменяет хирургическое лечение, которое получают участники. Все участники проходят стандартную операцию по поводу рака щитовидной железы с удалением лимфатических узлов по решению их хирургической бригады.

ПРОЦЕДУРЫ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Предоперационное обследование:

   Все участники проходят стандартное предоперационное обследование, включающее:

   • Физикальный осмотр
   • Ультразвуковое исследование щитовидной железы с детальной оценкой лимфатических узлов
   • Тонкоигольную аспирационную биопсию для подтверждения диагноза ПКЩЖ
   • Генетическое тестирование на распространенные мутации (например, BRAF)
   • Стандартные анализы крови

2. Хирургическая процедура:

   Во время операции участникам под контролем УЗИ вводят два индикатора. Инъекция выполняется в нескольких точках вокруг опухоли щитовидной железы. Конкретный состав препарата:

   • 0,1 мл раствора ИЦЗ (концентрация: 2,5 мг/мл)
   • 0,1 мл суспензии углеродных наночастиц (концентрация: 50 мг/мл). Их смешивают вместе и вводят с использованием точной многоточечной техники.

3. Видеозапись:

   Система флуоресцентной визуализации в ближнем инфракрасном диапазоне записывает весь процесс визуализации лимфатических узлов. Запись фиксирует:

   • Как красители распространяются по лимфатическим каналам
   • Когда каждый лимфатический узел становится видимым впервые
   • Как изменяется флуоресцентный сигнал с течением времени
   • Характер лимфатического дренажа

   Видео записываются в высоком разрешении (1920 × 1080 пикселей) с частотой примерно 30 кадров в секунду. Для анализа из каждого видео извлекается стандартизированный 3-минутный сегмент, что дает 150 кадров на пациента.

4. Хирургические решения:

   Сторожевой лимфатический узел (первый узел, который подсвечивается) удаляется и отправляется на срочное гистологическое исследование (замороженные срезы). На основе стандартных критериев хирурги решают, выполнять ли:

   • Ипсилатеральную центральную лимфодиссекцию (удаление лимфатических узлов на той же стороне, что и опухоль)
   • Латеральную лимфодиссекцию (при выполнении определенных критериев)
   • Контралатеральную центральную диссекцию (удаление лимфатических узлов на противоположной стороне)

   Эти решения следуют стандартному хирургическому протоколу в нашем учреждении и не зависят от прогнозов глубокого обучения.

5. Патоморфологическое исследование:

Все удаленные лимфатические узлы исследуются патологами для определения:

• Содержит ли сторожевой лимфатический узел раковые клетки (статус SLNM)
• Содержат ли лимфатические узлы второго эшелона раковые клетки (SeLNM)
• Содержат ли несторожевые лимфатические узлы раковые клетки (NsLNM)
• Количества и локализации всех позитивных лимфатических узлов

СБОР И АНАЛИЗ ДАННЫХ:

Клинические данные (32 переменные):

• Демография: возраст, пол, индекс массы тела
• Ультразвуковые характеристики: размер опухоли, локализация, края, характер кальцификации, соотношение сторон, классификация TI-RADS
• Патоморфологические характеристики: мультифокальность, экстратиреоидное распространение, инвазия капсулы
• Генетические данные: статус мутации BRAF и другие релевантные мутации

Анализ видео:

Два опытных хирурга (каждый с более чем 10-летним стажем) вручную идентифицируют и обводят области интереса (сторожевые лимфатические узлы) в каждом кадре видео. Это создает 19 650 масок изображений по всем участникам.

Извлечение признаков:

Система глубокого обучения извлекает несколько типов признаков:

Пространственные признаки (2 048 измерений):

• Признаки изображения из предварительно обученной нейронной сети (EfficientNet-B5)
• Характеристики в градациях серого
• Форма и морфологические признаки
• Дескрипторы моментов Ху (математические описания формы)

Временные признаки (20 измерений):

• Различия между кадрами, показывающие, как изменяется изображение
• Измерения оптического потока, показывающие паттерны движения
• Изменения интенсивности флуоресценции с течением времени
• Измерения скорости потока в определенные моменты времени

МОДЕЛИ ГЛУБОКОГО ОБУЧЕНИЯ:

Разработаны и сравнены девять различных архитектур глубокого обучения:

1. Сверточная нейронная сеть (CNN): Извлекает локальные пространственные признаки из изображений
2. Долгая краткосрочная память (LSTM): Улавливает паттерны в данных временных рядов
3. CNN + LSTM: Комбинирует извлечение пространственных и временных признаков
4. CNN + LSTM + Attention: Добавляет механизм внимания для фокусировки на важных временных точках
5. Трансформер: Использует самовнимание для улавливания глобальных паттернов в последовательных данных
6. Кроссформер: Специализированная архитектура для анализа временных рядов
7. 3D-CNN: Обрабатывает видеоданные как трехмерные объемы
8. LSTM + Трансформер: Гибридная модель, сочетающая сильные стороны LSTM и Трансформера
9. LSTM + Кроссформер: Гибридная модель, сочетающая сильные стороны LSTM и Кроссформера

Все модели используют:

• Функцию потерь бинарной перекрестной энтропии
• Оптимизатор Adam для обучения
• Аугментацию данных (поворот, масштабирование, добавление шума) для предотвращения переобучения
• Взвешенные функции потерь для работы с дисбалансом классов
• Регуляризацию Dropout

ОЦЕНКА МОДЕЛЕЙ:

Модели оцениваются с использованием 10-кратной стратифицированной перекрестной проверки, обеспечивая сбалансированное распределение исходов в обучающих и тестовых наборах. Метрики производительности включают:

• Площадь под ROC-кривой (AUC): Измеряет общую способность к дискриминации
• Точность: Процент правильных прогнозов
• Чувствительность: Способность правильно идентифицировать пациентов с метастазами
• Специфичность: Способность правильно идентифицировать пациентов без метастазов
• Положительная прогностическая ценность: Вероятность того, что положительный прогноз верен
• Отрицательная прогностическая ценность: Вероятность того, что отрицательный прогноз верен
• F1-мера: Баланс между точностью и полнотой
• Оценка Брайера: Калибровка прогнозируемых вероятностей

Дополнительные анализы включают:

• Анализ кривых решений для оценки клинической полезности
• Калибровочные кривые для проверки надежности прогнозов
• Кривые обучения для оценки переобучения
• Тест ДеЛонга для статистического сравнения моделей
• Подход к ранжированию моделей на основе вероятностей (PMRA)

ИНТЕРПРЕТИРУЕМОСТЬ МОДЕЛИ:

Чтобы понять, как модель делает прогнозы, мы используем анализ SHapley Additive exPlanations (SHAP). Эта техника:

• Определяет, какие признаки вносят наибольший вклад в прогнозы
• Показывает, как каждый признак влияет на индивидуальные прогнозы
• Выявляет, полагается ли модель на клинически значимые факторы
• Обеспечивает прозрачность «черного ящика» глубокого обучения

ИСХОДЫ:

Первичные исходы:

1. Метастазирование в лимфатические узлы второго эшелона (SeLNM): Распространение рака в лимфатические узлы за пределами сторожевого узла в пути дренажа
2. Метастазирование в несторожевые лимфатические узлы (NsLNM): Распространение рака в любой лимфатический узел, кроме сторожевого

Оба исхода определяются окончательным патоморфологическим исследованием хирургически удаленной ткани (золотой стандарт).

Вторичные исходы:

• Метрики производительности модели (AUC, чувствительность, специфичность и др.)
• Ранжирование важности признаков из анализа SHAP
• Сравнение архитектур моделей

СТАТИСТИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ:

Объем выборки:

На основе расчетов мощности, предполагающих:

• Альфа = 0,05 (уровень значимости)
• Мощность = 0,80
• Ожидаемую разницу в чувствительности 20% между методами
• Ожидаемую распространенность метастазов в лимфатических узлах 50%

Был рассчитан минимум 335 участников. Из-за строгих критериев включения и требований к качеству видео в окончательный анализ было включено 131 участник с полными высококачественными данными.

Статистические методы:

• Описательная статистика для базовых характеристик
• Критерий хи-квадрат или точный критерий Фишера для категориальных переменных
• U-критерий Манна-Уитни для непрерывных переменных
• Тест ДеЛонга для сравнения значений AUC между моделями
• 95% доверительные интервалы для всех метрик производительности

НАБЛЮДЕНИЕ:

Хотя основной анализ сосредоточен на интраоперационном прогнозировании, участники наблюдаются в соответствии со стандартными протоколами клинического наблюдения. Долгосрочные исходы, включая выживаемость без рецидивов, могут быть проанализированы в будущих исследованиях.

ЭТИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ:

Данное исследование было одобрено Этическим комитетом Первой дочерней больницы Медицинского университета Чунцина (Разрешение № 2023-322). Все участники предоставили письменное информированное согласие до включения в исследование.

Исследование представляет минимальный дополнительный риск для участников, потому что:

• Инъекция двух индикаторов использует вещества, уже одобренные для клинического применения
• Видеозапись является неинвазивной и не влияет на хирургические решения
• Все хирургические решения принимаются в соответствии со стандартными протоколами
• Анализ глубокого обучения проводится ретроспективно и не влияет на лечение

ПОТЕНЦИАЛЬНОЕ ВЛИЯНИЕ:

В случае успеха данный подход может:

1. Помочь хирургам принимать более обоснованные решения об объеме удаления лимфатических узлов
2. Сократить объем ненужных обширных операций у пациентов с низким риском
3. Обеспечить адекватное хирургическое лечение пациентов с высоким риском, которые в противном случае могли бы быть недостаточно пролечены
4. Обеспечить поддержку принятия решений в реальном времени во время операции
5. Стандартизировать интерпретацию лимфатического картирования среди разных хирургов и центров
6. Служить учебным инструментом для менее опытных хирургов

ОГРАНИЧЕНИЯ:

• Одноцентровое исследование, что может ограничивать возможность обобщения
• Относительно небольшой объем выборки из-за строгих требований к качеству
• Ручная аннотация областей интереса может вносить вариабельность
• Модели глубокого обучения требуют валидации на внешних когортах
• Для реализации в реальном времени во время операции требуется дальнейшая разработка

БУДУЩИЕ НАПРАВЛЕНИЯ:

• Внешняя валидация в нескольких центрах
• Разработка программного обеспечения для прогнозирования в реальном времени для интраоперационного использования
• Интеграция с другими методами визуализации
• Проспективные интервенционные исследования для оценки клинической пользы хирургии с ИИ-наведением