Deep Learning-basert intraoperativ dobbelt-sporings videoanalyse av Sentinel lymfeknute-kartlegging for metastaseprediksjon i cN0 papillært skjoldbruskkjertelkreft

BAKGRUNN OG RASJONALE:

Papillært skjoldbruskkjertelkreft (PTC) er en av de raskest voksende kreftformene i verden. En stor utfordring ved behandling av PTC er at 30 % til 80 % av pasientene som ser ut til å ikke ha lymfeknuteinvolvering før operasjon (klinisk lymfeknutefri, eller cN0) faktisk har skjult (okkult) kreftspredning til lymfeknutene sine. Nåværende bildeundersøkelser som ultralyd overser ofte disse små områdene med kreftspredning.

Dette skaper en vanskelig beslutning for kirurger: å fjerne for mange lymfeknuter øker risikoen for komplikasjoner som skade på biskjoldbruskkjertlene (som regulerer kalsiumnivået) og nervene som styrer stemmen. Men å fjerne for få lymfeknuter kan la kreft ligge igjen, noe som kan føre til tilbakefall.

Vaktpostlymfeknute (SLN)-kartlegging er en teknikk som identifiserer de første lymfeknutene som drenerer fra en svulst. Tanken er at hvis kreft sprer seg gjennom lymfesystemet, vil den nå disse vaktpostknutene først. Imidlertid har nåværende enkelt-sporstoff-metoder for SLN-kartlegging ved skjoldbruskkjertelkreft begrensninger og variable resultater.

Denne studien bruker en dobbel-sporstoff-tilnærming som kombinerer to forskjellige fargestoffer:

1. Karbonnanopartikler (CN): Disse gir varig svart farging som hjelper kirurger med å se lymfeknuter tydelig
2. Indocyaningrønt (ICG): Dette fargestoffet lyser under nær-infrarødt lys, noe som muliggjør sanntidsvisualisering av lymfestrømmen

Ved å kombinere disse to sporstoffene kan kirurger se både strukturen til lymfeknutene og hvordan lymfevæske strømmer gjennom dem over tid.

STUDIEDESIGN:

Dette er en prospektiv, enkelt-senter, observasjonskohortstudie. Studien endrer ikke den kirurgiske behandlingen som deltakerne mottar. Alle deltakere gjennomgår standard skjoldbruskkjertelkreftoperasjon med lymfeknutefjerning som bestemt av deres kirurgiske team.

STUDIEPROSEDYRER:

1. Preoperativ vurdering:

   Alle deltakere gjennomgår standard preoperativ evaluering inkludert:

   • Fysisk undersøkelse
   • Skjoldbruskkjertelultralyd med detaljert lymfeknutevurdering
   • Fintnålsaspirasjonsbiopsi for å bekrefte PTC-diagnose
   • Genetisk testing for vanlige mutasjoner (som BRAF)
   • Standard blodprøver

2. Kirurgisk prosedyre:

   Under operasjonen mottar deltakerne dobbel-sporstoff-injeksjon under ultralydveiledning. Injeksjonen gis på flere punkter rundt skjoldbruskkjertelsvulsten. Den spesifikke tilberedelsen er:

   • 0,1 ml ICG-løsning (konsentrasjon: 2,5 mg/ml)
   • 0,1 ml karbonnanopartikkelsuspensjon (konsentrasjon: 50 mg/ml) Disse blandes sammen og injiseres ved bruk av presis, flerpunkt-teknikk.

3. Videoopptak:

   Et nær-infrarødt fluorescensbildeopptaksystem registrerer hele prosessen med lymfeknutevisualisering. Opptaket fanger:

   • Hvordan fargestoffene sprer seg gjennom lymfekanalene
   • Når hver lymfeknute først blir synlig
   • Hvordan fluorescenssignalet endrer seg over tid
   • Mønsteret for lymfedrenering

   Videoer registreres i høy oppløsning (1920 × 1080 piksler) med omtrent 30 bilder per sekund. Et standardisert 3-minutters segment ekstraheres fra hver video for analyse, noe som gir 150 bilder per pasient.

4. Kirurgiske beslutninger:

   Vaktpostlymfeknuten (den første knuten som lyser opp) fjernes og sendes for umiddelbar fryseseksjonsanalyse. Basert på standardkriterier, bestemmer kirurger om de skal utføre:

   • Ipsilateral sentral lymfeknutedisseksjon (fjerning av lymfeknuter på samme side som svulsten)
   • Lateral lymfeknutedisseksjon (hvis visse kriterier er oppfylt)
   • Kontralateral sentral disseksjon (fjerning av lymfeknuter på motsatt side)

   Disse beslutningene følger standard kirurgisk protokoll ved vår institusjon og påvirkes ikke av dyp læring-forutsigelsene.

5. Patologisk undersøkelse:

Alle fjernede lymfeknuter undersøkes av patologer for å bestemme:

• Om vaktpostlymfeknuten inneholder kreft (SLNM-status)
• Om andre-echelon lymfeknuter inneholder kreft (SeLNM)
• Om ikke-vaktpost lymfeknuter inneholder kreft (NsLNM)
• Antallet og plasseringen av alle positive lymfeknuter

DATAINNSAMLING OG ANALYSE:

Kliniske data (32 variabler):

• Demografi: alder, kjønn, kroppsmasseindeks
• Ultralydegenskaper: svulststørrelse, plassering, marginer, forkalkningsmønstre, aspektforhold, TI-RADS-klassifisering
• Patologiske egenskaper: multifokalitet, ekstraskjoldbruskkjertel utvidelse, kapselinvasjon
• Genetiske data: BRAF-mutasjonsstatus og andre relevante mutasjoner

Videoanalyse:

To erfarne kirurger (hver med mer enn 10 års erfaring) identifiserer og skisserer manuelt regionene av interesse (vaktpostlymfeknutene) i hvert videobilde. Dette skaper 19 650 maske-bilder på tvers av alle deltakere.

Egenskapsektraksjon:

Dyp læring-systemet ekstraherer flere typer egenskaper:

Romlige egenskaper (2048 dimensjoner):

• Bildeegenskaper fra et forhåndstrent nevralt nettverk (EfficientNet-B5)
• Gråskalakarakteristikker
• Form- og morfologiske egenskaper
• Hu moment deskriptorer (matematiske beskrivelser av form)

Tidsmessige egenskaper (20 dimensjoner):

• Bilde-til-bilde forskjeller som viser hvordan bildet endrer seg
• Optisk strøm-målinger som viser bevegelsesmønstre
• Fluorescensintensitetsendringer over tid
• Strømhastighetsmålinger på spesifikke tidspunkter

DYP LÆRING-MODELLER:

Ni forskjellige dyp læring-arkitekturer utvikles og sammenlignes:

1. Konvolusjonelt nevralt nettverk (CNN): Ekstraherer lokale romlige egenskaper fra bilder
2. Lang korttidsminne (LSTM): Fanger mønstre i tidsseriedata
3. CNN + LSTM: Kombinerer romlig og tidsmessig egenskapsektraksjon
4. CNN + LSTM + Oppmerksomhet: Legger til oppmerksomhetsmekanisme for å fokusere på viktige tidspunkter
5. Transformer: Bruker selv-oppmerksomhet for å fange globale mønstre i sekvensielle data
6. Crossformer: En spesialisert arkitektur for tidsserieanalyse
7. 3D-CNN: Behandler videodata som tredimensjonale volumer
8. LSTM + Transformer: Hybridmodell som kombinerer LSTM- og Transformer-styrker
9. LSTM + Crossformer: Hybridmodell som kombinerer LSTM- og Crossformer

Alle modeller bruker:

• Binær kryssentropitapfunksjon
• Adam-optimaliserer for trening
• Dataforsterkning (rotasjon, skalering, støyinjeksjon) for å forhindre overtilpasning
• Vektede tapfunksjoner for å håndtere klasseubalanse
• Dropout-regularisering

MODELLEVALUERING:

Modeller evalueres ved bruk av 10-fold stratifisert kryssvalidering, noe som sikrer balansert fordeling av utfall i trenings- og testsett. Ytelsesmål inkluderer:

• Areal under ROC-kurven (AUC): Måler overordnet diskriminasjonsevne
• Nøyaktighet: Prosentandel korrekte forutsigelser
• Sensitivitet: Evne til å korrekt identifisere pasienter med metastase
• Spesifisitet: Evne til å korrekt identifisere pasienter uten metastase
• Positiv prediktiv verdi: Sannsynlighet for at en positiv forutsigelse er korrekt
• Negativ prediktiv verdi: Sannsynlighet for at en negativ forutsigelse er korrekt
• F1-score: Balanse mellom presisjon og gjenkalling
• Brier-score: Kalibrering av predikerte sannsynligheter

Ytterligere analyser inkluderer:

• Beslutningskurveanalyse for å vurdere klinisk nytte
• Kalibreringskurver for å sjekke forutsigelsespålitelighet
• Læringskurver for å vurdere overtilpasning
• DeLong-test for statistisk sammenligning mellom modeller
• Sannsynlighetsbasert modellrangeringsmetode (PMRA)

MODELLTOLKELIGHET:

For å forstå hvordan modellen gjør forutsigelser, bruker vi SHapley Additive exPlanations (SHAP)-analyse. Denne teknikken:

• Identifiserer hvilke egenskaper som bidrar mest til forutsigelser
• Viser hvordan hver egenskap påvirker individuelle forutsigelser
• Avslører om modellen er avhengig av klinisk meningsfulle faktorer
• Gir åpenhet inn i «svart boks» av dyp læring

UTFALL:

Primære utfall:

1. Andre-echelon lymfeknutemetastase (SeLNM): Kreftspredning til lymfeknuter utover vaktpostknuten i dreneringsbanen
2. Ikke-vaktpost lymfeknutemetastase (NsLNM): Kreftspredning til enhver lymfeknute annet enn vaktpostknuten

Begge utfall bestemmes av endelig patologisk undersøkelse av kirurgisk fjernet vev (gullstandarden).

Sekundære utfall:

• Modellytelsesmål (AUC, sensitivitet, spesifisitet, etc.)
• Egenskapsoppdragsrangeringer fra SHAP-analyse
• Sammenligning av modellarkitekturer

STATISTISKE BETRAKTNINGER:

Utvalgsstørrelse:

Basert på styrkekalkulasjoner som antar:

• Alfa = 0,05 (signifikansnivå)
• Styrke = 0,80
• Forventet sensitivitetsforskjell på 20 % mellom metoder
• Forventet prevalens av lymfeknutemetastase på 50 %

Et minimum på 335 deltakere ble beregnet. På grunn av strenge inklusjonskriterier og videokvalitetskrav, ble 131 deltakere med fullstendige, høykvalitetsdata inkludert i den endelige analysen.

Statistiske metoder:

• Beskrivende statistikk for basiskarakteristikker
• Chi-kvadrat eller Fisher eksakt test for kategoriske variabler
• Mann-Whitney U-test for kontinuerlige variabler
• DeLong-test for å sammenligne AUC-verdier mellom modeller
• 95 % konfidensintervaller for alle ytelsesmål

OPPFØLGING:

Mens hovedanalysen fokuserer på intraoperativ prediksjon, følges deltakerne i henhold til standard klinisk omsorgsprotokoller. Langtidsutfall inkludert tilbakefallsfri overlevelse kan analyseres i fremtidige studier.

ETISKE BETRAKTNINGER:

Denne studien ble godkjent av etikkomiteen ved First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University (Godkjenningsnr. 2023-322). Alle deltakere ga skriftlig informert samtykke før inkludering.

Studien utgjør minimal ekstra risiko for deltakerne fordi:

• Dobbelt-sporstoff-injeksjonen bruker midler allerede godkjent for klinisk bruk
• Videoopptaket er ikke-invasivt og påvirker ikke kirurgiske beslutninger
• Alle kirurgiske beslutninger tas i henhold til standardprotokoller
• Dyp læring-analysen utføres retrospektivt og påvirker ikke behandlingen

POTENSIEL INNVIRKNING:

Hvis vellykket, kan denne tilnærmingen:

1. Hjelpe kirurger med å ta mer informerte beslutninger om omfanget av lymfeknutefjerning
2. Redusere unødvendig omfattende kirurgi hos lavrisikopasienter
3. Sikre tilstrekkelig kirurgi hos høyrisikopasienter som ellers kan bli underbehandlet
4. Gi sanntids, objektiv beslutningsstøtte under operasjon
5. Standardisere tolkningen av lymfekartlegging på tvers av forskjellige kirurger og sentre
6. Tjene som et opplæringsverktøy for mindre erfarne kirurger

BEGRENSNINGER:

• Enkelt-senter studie, noe som kan begrense generaliserbarheten
• Relativt lite utvalg på grunn av strenge kvalitetskrav
• Manuell annotering av regioner av interesse kan introdusere variabilitet
• Dyp læring-modeller krever validering i eksterne kohorter
• Sanntidsimplementering under kirurgi krever videre utvikling

FREMTIDIGE RETNINGER:

• Ekstern validering i flere sentre
• Utvikling av sanntids prediksjonsprogramvare for intraoperativ bruk
• Integrering med andre bildeundersøkelsesmodaliteter
• Prospektive intervensjonsstudier for å vurdere klinisk nytte av KI-veiledet kirurgi