Deep Learning-baseret Intraoperativ Dobbeltsporervideoanalyse af Sentinel Lymfeknude-mapping til Metastaseforudsigelse i cN0 Papillær Thyroideacarcinom

BAGGUND OG RATIONALE:

Papillært thyroideacarcinom (PTC) er en af de hurtigst voksende kræftformer i verden. En stor udfordring i behandlingen af PTC er, at 30% til 80% af patienter, der ser ud til ikke at have lymfeknudeinvolvering før operation (klinisk knudefri eller cN0), faktisk har skjult (okkulte) kræftspredning til deres lymfeknuder. Nuværende billeddannelsesmetoder som ultralyd overser ofte disse små områder med kræftspredning.

Dette skaber et svært beslutningsgrundlag for kirurger: fjernelse af for mange lymfeknuder øger risikoen for komplikationer såsom skade på biskjoldbruskkirtlerne (som styrer kalciumniveauet) og nerverne, der styrer stemmen. Fjernelse af for få lymfeknuder kan dog efterlade kræft tilbage, hvilket kan føre til recidiv.

Vagthundelymfeknude (SLN)-kortlægning er en teknik, der identificerer de første lymfeknuder, der dræner fra en tumor. Idéen er, at hvis kræft spreder sig gennem lymfesystemet, vil den nå disse vagthundeknuder først. Nuværende enkelt-sporstofmetoder til SLN-kortlægning i thyroideakræft har dog begrænsninger og variable resultater.

Dette studie bruger en dobbelt-sporstoftilgang, der kombinerer to forskellige farvestoffer:

1. Kulstofnanopartikler (CNs): Disse giver langvarig sort farvning, der hjælper kirurger med at se lymfeknuder tydeligt
2. Indocyaningrønt (ICG): Dette farvestof lyser under nær-infrarødt lys, hvilket muliggør realtidsvisualisering af lymfestrømmen

Ved at kombinere disse to sporstoffer kan kirurger se både strukturen af lymfeknuder og hvordan lymfevæske strømmer gennem dem over tid.

STUDIEDESIGN:

Dette er et prospektivt, single-center, observationskohortestudie. Studiet ændrer ikke den kirurgiske behandling, som deltagerne modtager. Alle deltagere gennemgår standard thyroideakræftkirurgi med lymfeknudefjernelse som fastsat af deres kirurgiske team.

STUDIEPROCEDURER:

1. Præoperativ vurdering:

   Alle deltagere gennemgår standard præoperativ evaluering inklusive:

   • Fysisk undersøgelse
   • Thyroidea-ultralyd med detaljeret lymfeknudevurdering
   • Finsnålsaspirationsbiopsi for at bekræfte PTC-diagnosen
   • Genetisk testning for almindelige mutationer (såsom BRAF)
   • Standard blodprøver

2. Kirurgisk procedure:

   Under operationen modtager deltagerne dobbelt-sporstofinjektionen under ultralydsvejledning. Injektionen gives på flere punkter omkring thyroideatumoren. Den specifikke tilberedning er:

   • 0,1 ml ICG-opløsning (koncentration: 2,5 mg/ml)
   • 0,1 ml kulstofnanopartikelsuspension (koncentration: 50 mg/ml) Disse blandes sammen og injiceres ved hjælp af præcis, flerpunkts-teknik.

3. Videooptagelse:

   Et nær-infrarødt fluorescensbilleddannelsessystem optager hele processen med lymfeknudevisualisering. Optagelsen fanger:

   • Hvordan farvestofferne spreder sig gennem lymfekanalerne
   • Hvornår hver lymfeknude først bliver synlig
   • Hvordan fluorescenssignalet ændrer sig over tid
   • Mønsteret for lymfedrænage

   Videoer optages i høj opløsning (1920 × 1080 pixels) ved ca. 30 billeder pr. sekund. Et standardiseret 3-minutters segment udtrækkes fra hver video til analyse, hvilket giver 150 billeder pr. patient.

4. Kirurgiske beslutninger:

   Vagthundelymfeknuden (den første knude, der lyser op) fjernes og sendes til øjeblikkelig frossensnitsanalyse. Baseret på standardkriterier beslutter kirurger, om de skal udføre:

   • Ipsilateral central lymfeknudedissektion (fjernelse af lymfeknuder på samme side som tumoren)
   • Lateral lymfeknudedissektion (hvis visse kriterier er opfyldt)
   • Kontralateral central dissektion (fjernelse af lymfeknuder på den modsatte side)

   Disse beslutninger følger standard kirurgisk protokol på vores institution og påvirkes ikke af deep learning-forudsigelserne.

5. Patologisk undersøgelse:

Alle fjernede lymfeknuder undersøges af patologer for at fastslå:

• Om vagthundelymfeknuden indeholder kræft (SLNM-status)
• Om andet-echelon lymfeknuder indeholder kræft (SeLNM)
• Om ikke-vagthunde lymfeknuder indeholder kræft (NsLNM)
• Antallet og placeringen af alle positive lymfeknuder

DATAINDSAMLING OG ANALYSE:

Kliniske data (32 variable):

• Demografi: alder, køn, kropsmasseindeks
• Ultralydegenskaber: tumorstørrelse, placering, marginer, kalcifikationsmønstre, aspektforhold, TI-RADS-klassifikation
• Patologiske egenskaber: multifokalitet, ekstrathyroidal udvidelse, kapselinvasion
• Genetiske data: BRAF-mutationsstatus og andre relevante mutationer

Videoanalyse:

To erfarne kirurger (hver med mere end 10 års erfaring) identificerer og afgrænser manuelt regions of interest (vagthundelymfeknuderne) i hvert videobillede. Dette skaber 19.650 maske-billeder på tværs af alle deltagere.

Funktionsudtrækning:

Deep learning-systemet udtrækker flere typer funktioner:

Rumlige funktioner (2.048 dimensioner):

• Billedfunktioner fra et fortrænet neuralt netværk (EfficientNet-B5)
• Gråskalaegenskaber
• Form- og morfologiske egenskaber
• Hu moment deskriptorer (matematiske beskrivelser af form)

Tidsmæssige funktioner (20 dimensioner):

• Billed-til-billed forskelle, der viser, hvordan billedet ændrer sig
• Optisk flow-målinger, der viser bevægelsesmønstre
• Fluorescensintensitetsændringer over tid
• Strømningshastighedsmålinger på specifikke tidspunkter

DEEP LEARNING-MODELLER:

Ni forskellige deep learning-arkitekturer udvikles og sammenlignes:

1. Konvolutionelt neuralt netværk (CNN): Udtrækker lokale rumlige funktioner fra billeder
2. Long Short-Term Memory (LSTM): Fanger mønstre i tidsrækkedata
3. CNN + LSTM: Kombinerer rumlig og tidsmæssig funktionsudtrækning
4. CNN + LSTM + Attention: Tilføjer opmærksomhedsmekanisme for at fokusere på vigtige tidspunkter
5. Transformer: Bruger selv-opmærksomhed til at fange globale mønstre i sekventielle data
6. Crossformer: En specialiseret arkitektur til tidsrækkeanalyse
7. 3D-CNN: Behandler videodata som tredimensionelle volumener
8. LSTM + Transformer: Hybridmodel, der kombinerer LSTM og Transformers styrker
9. LSTM + Crossformer: Hybridmodel, der kombinerer LSTM og Crossformer

Alle modeller bruger:

• Binær krydsentropi-tabfunktion
• Adam-optimizer til træning
• Dataaugmentering (rotation, skalering, støjinjektion) for at forhindre overtilpasning
• Vægtet tabfunktioner til håndtering af klasseubalance
• Dropout-regularisering

MODELVURDERING:

Modeller vurderes ved hjælp af 10-fold stratificeret krydsvalidering, hvilket sikrer balanceret fordeling af resultater i trænings- og testsæt. Ydelsesmålinger inkluderer:

• Areal under ROC-kurven (AUC): Måler overordnet diskriminations evne
• Nøjagtighed: Procentdel af korrekte forudsigelser
• Sensitivitet: Evne til korrekt at identificere patienter med metastase
• Specificitet: Evne til korrekt at identificere patienter uden metastase
• Positiv prædiktiv værdi: Sandsynlighed for, at en positiv forudsigelse er korrekt
• Negativ prædiktiv værdi: Sandsynlighed for, at en negativ forudsigelse er korrekt
• F1-score: Balance mellem præcision og recall
• Brier-score: Kalibrering af forudsagte sandsynligheder

Yderligere analyser inkluderer:

• Beslutningskurveanalyse for at vurdere klinisk nytte
• Kalibreringskurver for at kontrollere forudsigelsespålidelighed
• Læringskurver for at vurdere overtilpasning
• DeLong-test til statistisk sammenligning mellem modeller
• Sandsynlighedsbaseret modelrangeringsmetode (PMRA)

MODELTOLKNING:

For at forstå, hvordan modellen laver forudsigelser, bruger vi SHapley Additive exPlanations (SHAP)-analyse. Denne teknik:

• Identificerer hvilke funktioner der bidrager mest til forudsigelser
• Viser hvordan hver funktion påvirker individuelle forudsigelser
• Aflæser om modellen er afhængig af klinisk meningsfulde faktorer
• Giver gennemsigtighed i deep learnings "black box"

RESULTATER:

Primære resultater:

1. Andet-echelon lymfeknudemetastase (SeLNM): Kræftspredning til lymfeknuder ud over vagthundeknuden i drænagebanen
2. Ikke-vagthunde lymfeknudemetastase (NsLNM): Kræftspredning til enhver lymfeknude andet end vagthundeknuden

Begge resultater fastslås ved endelig patologisk undersøgelse af kirurgisk fjernet væv (guldstandarden).

Sekundære resultater:

• Modelydelsesmålinger (AUC, sensitivitet, specificitet, etc.)
• Funktionsvigtighedsrangeringer fra SHAP-analyse
• Sammenligning af modelarkitekturer

STATISTISKE OVERVEJELSER:

Stikprøvestørrelse:

Baseret på styrkeberegninger forudsat:

• Alpha = 0,05 (signifikansniveau)
• Styrke = 0,80
• Forventet sensitivitetsforskel på 20% mellem metoder
• Forventet prævalens af lymfeknudemetastase på 50%

Et minimum på 335 deltagere blev beregnet. På grund af strenge inklusionskriterier og videokvalitetskrav blev 131 deltagere med komplette, højkvalitetsdata inkluderet i den endelige analyse.

Statistiske metoder:

• Beskrivende statistik for baselinekarakteristika
• Chi-square eller Fisher's exact test for kategoriske variable
• Mann-Whitney U-test for kontinuerte variable
• DeLong-test for sammenligning af AUC-værdier mellem modeller
• 95% konfidensintervaller for alle ydelsesmålinger

OPFØLGNING:

Mens den primære analyse fokuserer på intraoperativ forudsigelse, følges deltagere i henhold til standard kliniske plejeprotokoller. Langsigtede resultater inklusive recidivfri overlevelse kan analyseres i fremtidige studier.

ETISKE OVERVEJELSER:

Dette studie blev godkendt af Etisk Komité ved First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University (Godkendelsesnr. 2023-322). Alle deltagere gav skriftlig informeret samtykke før inddragelse.

Studiet udgør minimal yderligere risiko for deltagerne, fordi:

• Dobbelt-sporstofinjektionen bruger midler allerede godkendt til klinisk brug
• Videooptagelsen er ikke-invasiv og påvirker ikke kirurgiske beslutninger
• Alle kirurgiske beslutninger træffes i henhold til standardprotokoller
• Deep learning-analysen udføres retrospektivt og påvirker ikke behandlingen

POTENTIEL PÅVIRKNING:

Hvis succesfuld, kunne denne tilgang:

1. Hjælpe kirurger med at træffe mere informerede beslutninger om omfanget af lymfeknudefjernelse
2. Reducere unødvendig omfattende kirurgi hos lavrisikopatienter
3. Sikre tilstrækkelig kirurgi hos højrisikopatienter, der ellers kunne blive underbehandlet
4. Tilvejebringe realtids, objektiv beslutningsstøtte under operationen
5. Standardisere fortolkningen af lymfekortlægning på tværs af forskellige kirurger og centre
6. Fungere som et træningsværktøj for mindre erfarne kirurger

BEGRÆNSNINGER:

• Single-center studie, hvilket kan begrænse generaliserbarheden
• Relativt lille stikprøvestørrelse på grund af strenge kvalitetskrav
• Manuel annotering af regions of interest kan introducere variabilitet
• Deep learning-modeller kræver validering i eksterne kohorter
• Realtidsimplementering under kirurgi kræver yderligere udvikling

FREMTIDIGE RETNINGER:

• Ekstern validering i flere centre
• Udvikling af realtidsforudsigelsessoftware til intraoperativ brug
• Integration med andre billeddannelsesmodaliteter
• Prospektive interventionsstudier for at vurdere klinisk fordel af AI-vejledt kirurgi