Isofluraan-geïnduceerde neuro-inflammatie bij kinderen met hydrocephalus

Achtergrond & Betekenis. Elk jaar krijgen miljoenen kinderen algemene anesthesie. Isofluraan, een GABA type A (GABAA) receptoragonist, is een geïnhaleerd anestheticum dat wereldwijd veel wordt gebruikt in klinische anesthesiepraktijken. Van anesthetica wordt traditioneel aangenomen dat ze veilig zijn zolang ernstige hypotensie en hypoxie worden vermeden. Het verstoren van de balans van prikkelende en remmende neurotransmitters in de zich ontwikkelende hersenen kan de vorming van synaptische verbindingen verstoren en de normale apoptotische processen versterken die leiden tot neuronale snoei en neuro-ontsteking kunnen veroorzaken. Een dergelijke verbeterde neuronale snoei en neuro-inflammatie zou kunnen leiden tot overmatig neuronaal verlies op kritieke momenten tijdens de hersenontwikkeling en dientengevolge later leerstoornissen kunnen veroorzaken. Recente meldingen van neurotoxiciteit geïnduceerd met isofluraan hebben aanleiding gegeven tot grote bezorgdheid over de veiligheid van dit middel.

Onderzoek naar neuro-inflammatie en apoptose na blootstelling aan anesthesie bij menselijke kinderen is beperkt vanwege ethische en methodologische bezwaren. Studies die zijn uitgevoerd, zijn grotendeels retrospectieve, op populaties gebaseerde studies. De resultaten van deze onderzoeken waren gemengd, sommige lieten een achteruitgang in neurocognitieve prestaties zien, andere lieten geen verandering zien. Verder is de overgrote meerderheid van prospectief, hypothesegestuurd onderzoek uitgevoerd in diermodellen. Het ontwikkelen van een klinisch relevant diermodel en het testen van resulterende hypothesen bij mensen zijn cruciale stappen bij het bepalen van de onderliggende oorzaak van deze veranderingen en het identificeren van mogelijke therapeutische doelen. De onderzoekers veronderstellen dat biggen die worden blootgesteld aan veelgebruikte anesthetica een verhoogde neuro-inflammatie zullen vertonen in vergelijking met controles. Verder wordt verondersteld dat kinderen die neurochirurgie ondergaan met isofluraan-anesthesie tekenen zullen vertonen van een verhoogde ontsteking van het centrale zenuwstelsel. Ten slotte veronderstellen de onderzoekers dat significant minder robuuste ontsteking zal worden gezien bij patiënten die MRI ondergaan met algemene anesthesie (geen operatie), wat wijst op een rol van chirurgische stress in de modulatie van door isofluraan geïnduceerde neuro-inflammatie.

Klinisch/Translationeel Onderzoek (NCH): Chirurgiegroep. Bij patiënten van 0-5 jaar die algemene anesthesie ondergaan voor herstel van de ventriculoperitoneale shunt (VPS), zullen CSF en serum worden afgenomen aan het begin van de operatie (na inductie maar vóór chirurgische incisie) en aan het einde van de operatie (na sluiting maar vóór opkomst). Elk van deze patiënten zal worden gerandomiseerd naar een gestandaardiseerde verdoving. Voorafgaand aan het ontslag uit de post anesthesia care unit (PACU) zal een aanvullend CSF-monster worden genomen. Deze monsters zullen worden geanalyseerd zoals hierboven beschreven. Controlegroep. Patiënten die diagnostische MRI onder algemene anesthesie ondergaan voor niet-neurologische pathologie, krijgen een gestandaardiseerde anesthesie. Aan het begin en einde van de procedure wordt serum verzameld en zoals hierboven op ontstekingen geanalyseerd.

Doelen op korte termijn: aantonen dat isofluraan een rol speelt bij de modulatie van neuro-inflammatie bij mensen. Bepaal of chirurgische stress ook een rol speelt bij het moduleren van deze ontsteking. Ontwikkel een klinisch relevant diermodel voor onderzoek naar hypothetische neuro-inflammatie op basis van hypothesen.

Doelen op lange termijn: Identificeer welke anesthesieregimes, indien aanwezig, veilig zijn voor gebruik in de zich ontwikkelende hersenen. Identificeer therapeutische doelen voor preventie of behandeling van door anesthesie veroorzaakte neuro-inflammatie. Verkrijg onafhankelijke federale financiering voor toekomstig onderzoek en zet een experimenteel neurowetenschappelijk programma op de Nationwide Children's campus op.