Isofluran-induzierte Neuroinflammation bei Kindern mit Hydrozephalus

Hintergrund & Bedeutung. Jedes Jahr erhalten Millionen von Kindern eine Vollnarkose. Isofluran, ein GABA-Typ-A-(GABAA)-Rezeptoragonist, ist ein Inhalationsanästhetikum, das in der klinischen Anästhesiepraxis weltweit häufig verwendet wird. Anästhetika wurden traditionell als sicher angesehen, solange schwere Hypotonie und Hypoxie vermieden wurden. Die Störung des Gleichgewichts von exzitatorischen und inhibitorischen Neurotransmittern im sich entwickelnden Gehirn kann die Bildung synaptischer Verbindungen stören und die normalen apoptotischen Prozesse verstärken, die zu neuronalem Pruning führen und eine Neuroinflammation induzieren können. Eine solche verstärkte neuronale Beschneidung und Neuroinflammation könnte in kritischen Zeiten während der Gehirnentwicklung zu einem übermäßigen neuronalen Verlust führen und folglich spätere Lernschwierigkeiten verursachen. Jüngste Berichte über durch Isofluran induzierte Neurotoxizität haben erhebliche Bedenken hinsichtlich der Sicherheit dieses Wirkstoffs ausgelöst.

Untersuchungen zu Neuroinflammation und Apoptose nach Anästhetika-Exposition bei menschlichen Kindern waren aufgrund ethischer und methodologischer Bedenken begrenzt. Die durchgeführten Studien waren größtenteils retrospektive, bevölkerungsbezogene Studien. Die Ergebnisse dieser Studien waren gemischt, einige zeigten einen Rückgang der neurokognitiven Leistung, andere zeigten keine Veränderung. Darüber hinaus wurde die überwiegende Mehrheit der prospektiven, hypothesengetriebenen Forschung in Tiermodellen durchgeführt. Die Entwicklung eines klinisch relevanten Tiermodells und das Testen der daraus resultierenden Hypothesen am Menschen sind entscheidende Schritte zur Bestimmung der zugrunde liegenden Ursache dieser Veränderungen sowie zur Identifizierung möglicher therapeutischer Ziele. Die Forscher gehen davon aus, dass Ferkel, die häufig verwendeten Anästhetika ausgesetzt werden, im Vergleich zu Kontrollen eine erhöhte Neuroinflammation aufweisen. Es wird ferner angenommen, dass Kinder, die sich einer Neurochirurgie mit Isofluran-Anästhesie unterziehen, Anzeichen einer erhöhten Entzündung des Zentralnervensystems zeigen. Schließlich stellen die Forscher die Hypothese auf, dass bei Patienten, die sich einer MRT mit Vollnarkose (ohne Operation) unterziehen, eine deutlich weniger starke Entzündung zu sehen ist, was auf eine Rolle des chirurgischen Stresses bei der Modulation der Isofluran-induzierten Neuroinflammation hinweist.

Klinische/translationale Untersuchung (NCH): Chirurgische Gruppe. Patienten im Alter von 0 bis 5 Jahren, die sich einer Vollnarkose zur Reparatur des ventrikuloperitonealen Shunts (VPS) unterziehen, werden zu Beginn der Operation (nach der Einleitung, aber vor der chirurgischen Inzision) und am Ende der Operation (nach dem Verschluss, aber vor dem Austritt) Liquor und Serum entnommen. Jeder dieser Patienten wird randomisiert einem standardisierten Anästhetikum zugeteilt. Vor der Entlassung aus der Postanästhesiestation (PACU) wird eine zusätzliche Liquorprobe entnommen. Diese Proben werden wie oben beschrieben analysiert. Kontrollgruppe. Patienten, die sich einer diagnostischen MRT unter Vollnarkose wegen nicht-neurologischer Pathologie unterziehen, erhalten ein standardisiertes Anästhetikum. Zu Beginn und am Ende des Eingriffs wird Serum entnommen und wie oben auf Entzündungen analysiert.

Kurzfristige Ziele: Nachweis, dass Isofluran eine Rolle bei der Modulation von Neuroinflammation beim Menschen spielt. Bestimmen Sie, ob chirurgischer Stress auch eine Rolle bei der Modulation dieser Entzündung spielt. Entwicklung eines klinisch relevanten Tiermodells für hypothesengetriebene anästhetische Neuroinflammationsforschung.

Langfristige Ziele: Identifizieren Sie, welche Anästhesieschemata, falls vorhanden, für die Anwendung im sich entwickelnden Gehirn sicher sind. Identifizieren Sie therapeutische Ziele für die Prävention oder Behandlung von anästhetikainduzierter Neuroinflammation. Erhalten Sie unabhängige Bundesmittel für zukünftige Forschung und richten Sie ein experimentelles neurowissenschaftliches Programm auf dem Nationwide Children's Campus ein.