PITA-HF: haalbaarheid, veiligheid en verdraagbaarheid

Wereldwijd lijden meer dan 25 miljoen mensen aan hartfalen. Alleen al in de Verenigde Staten hebben bijna 7 miljoen volwassenen hartfalen, met een prevalentie van ~3% van de volwassenen ouder dan 18 jaar. Therapie is gericht op de onderliggende oorzaak van hartfalen en gestratificeerd naar ejectiefractie. Bij patiënten met hartfalen met een verminderde ejectiefractie (HFrEF) bestaat de standaard, op richtlijnen gerichte medische therapie minimaal uit maximaal getolereerde bètablokkade en therapie met angiotensie-converterende enzymremmers (ACE-remmers) of therapie met angiotensie-receptorblokkades (ARB's). Additieve therapieën kunnen verdere neurohormonale blokkade met spironolacton of eplerenon omvatten, waarbij de symptomatische behandeling gebaseerd is op veranderingen in levensstijl en diuretica.

Anti-aritmica worden vaak gebruikt bij HFrEF-patiënten. Patiënten met ischemische hartziekte en een ejectiefractie van minder dan 35% worden aanbevolen voor interne cardiale defibrillatoren (ICD) als primaire preventie, en degenen die episodes van plotselinge hartstilstand of syncope in verband met ventriculaire aritmie hebben meegemaakt, komen in aanmerking voor ICD's als secundaire preventie. Personen met niet-ischemisch HFrEF worden aanbevolen voor secundaire preventie ICD-implantatie.

Een andere apparaattherapie is cardiale resynchronisatietherapie (CRT) die wordt gebruikt bij HFrEF-patiënten met een onderliggende vertraagde elektromechanische geleidingsvertraging. Met verschillen in regionale elektrische voortplanting zoals bij linkerbundeltakblokkades of intraventriculaire geleidingsvertragingen, trekken de vrije wand en het septum van de linkerventrikel (linker- en rechterzijde) op een ongecoördineerde manier samen, waardoor de algehele pompefficiëntie en mechano-energetische prestatie afnemen. CRT maakt gelijktijdig gebruik van stimulatie van de laterale wand van het linkerventrikel en het septum van het rechterventrikel, waarbij de elektromechanische activatie opnieuw wordt gecoördineerd om de ventriculaire functie te verbeteren.

De onderzoekers toonden eerder aan dat hoewel CRT de mechano-energetica op kamerniveau verbetert, het ook resulteert in diepgaande moleculaire en myocytenveranderingen die vaak globaal van aard zijn en ten grondslag liggen aan functionele verbetering. In een hondenmodel met verwijde cardiomyopathie (snelle stimulatie gedurende 6 weken) verbetert CRT de functie van het myofilament, de regulatie van ionenkanalen, de signalering van bètareceptoren en de mitochondriale functie en energetica. Verschillende van deze kenmerken zijn onderzocht in menselijke endocardiale biopsieën na CRT, wat het optreden van deze kenmerken bij patiënten ondersteunt.

Bovendien verbeterde CRT in grootschalige, gerandomiseerde onderzoeken de cardiovasculaire uitkomsten. De MIRACLE-studie randomiseerde 453 patiënten naar CRT met EF <35% en QRS >130 ms naar CRT versus controle en vond significante verbeteringen in klinische eindpunten van zes minuten loopafstand, functionele klasse, kwaliteit van leven en ejectiefractie. De COMPANION-studie randomiseerde 1.520 patiënten met gevorderd hartfalen en intraventriculaire geleidingsvertragingen naar standaard medische therapie, CRT-P (alleen pacemaker) of CRT-D (defibrillator). In beide CRT-groepen waren er significante reducties in het primaire eindpunt van tijd tot overlijden of ziekenhuisopname, met relatieve reducties van respectievelijk 34% en 40%. In de MADIT-CRT-studie werden 1.820 patiënten met een ejectiefractie <30% en een QRS-duur van >130 milliseconden met New York Heart Association klasse I- of II-symptomen gerandomiseerd naar alleen CRT-D- of ICD-therapie. In de CRT-D-groep werd een significante verlaging van het primaire eindpunt van overlijden door welke oorzaak dan ook of niet-fataal hartfalen waargenomen. Interessant is dat de Echo CRT-studie 809 patiënten randomiseerde met ejectiefractie <35%, QRS <130 milliseconden en hartfalen van de New York Heart Association klasse III of IV met echocardiografisch bewijs van linkerventrikeldissynchronie met CRT versus tweekamerpacemaker. In tegenstelling tot MADIT-CRT waren er geen significante verschillen in het primaire eindpunt van overlijden of eerste ziekenhuisopname voor verergering van hartfalen tussen de groepen, waardoor de studie voortijdig werd beëindigd, wat suggereert dat het voordeel van CRT afhankelijk is van een hoog baselineniveau van ventriculaire dyssynchronie. Op basis van MADIT-CRT en andere grootschalige onderzoeken wordt CRT nu aanbevolen volgens de recente richtlijnen voor hartfalen van het American College of Cardiology/American Heart Association als Klasse I-indicatie bij patiënten met (1) New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV-symptomen ondanks optimale hartfalentherapie met linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <35% en verlengde QRS-duur of (2) NYHA Klasse I-, II- of III-symptomen met LVEF <50% bij optimale hartfalentherapie met verwacht hoog percentage van ventriculaire stimulatie.

Ondanks het succes van CRT als additieve therapie, is het beperkt tot een subgroep van patiënten met hartfalen met een breed QRS-complex en tekenen van mechanische dyssynchronie. De meerderheid van de patiënten (~75%) met HFrEF heeft synchrone ventriculaire contractie met smalle QRS-complexen op oppervlakte-ECG's en komt dus niet in aanmerking voor CRT. De moleculaire/cellulaire biologie na CRT deed echter een provocerende vraag rijzen: zou het opzettelijk induceren van dyssynchronie bij hartfalen gedurende een bepaalde periode en het vervolgens omkeren ervan ook vergelijkbare voordelen kunnen opleveren voor CRT? Dit idee van het opzettelijk toepassen van een stimulus die, indien gedurende een langere periode gedaan, een nadelig effect heeft, maar op korte termijn en vervolgens omgekeerd therapeutisch voordeel oplevert, heeft een analogie met ischemische preconditionering, waarbij korte blootstelling aan ischemie en vervolgens reperfusie beschermende moleculaire veranderingen teweegbrengt om beter te worden. omgaan met daaropvolgende langdurige ischemische verwonding.

Om deze hypothese te testen, testten de onderzoekers eerst de effecten van door een pacemaker geïnduceerde voorbijgaande dyssynchronie (PITA genoemd) in een hondenmodel met verwijde cardiomyopathie. Na 2 weken van synchrone atriale tachypacing met 200 slagen per minuut om gedilateerde cardiomyopathie te induceren, werden honden blootgesteld aan PITA bestaande uit dissynchrone (met betrekking tot atriale contractie) rechtsventriculaire stimulatie met hetzelfde tempo van middernacht tot 6 uur 's ochtends elke dag, overeenkomend met de periode van de minste activiteit. Stimulatie werd voor de rest van de dag omgeschakeld naar snelle atriale stimulatie (dezelfde frequentie): van 06.00 uur tot middernacht. Een controlegroep van honden kreeg alleen snelle atriale stimulatie. Indices van globale linkerventrikelfunctie en cellulaire/moleculaire veranderingen werden vergeleken tussen de groepen en met controles zonder hartfalen. De onderzoekers ontdekten dat de diameters van de intacte linkerventrikelkamer en de systolische uiteinden kleiner waren en dat de ejectiefractie groter was bij honden die PITA kregen. Linker ventriculaire einddiastolische druk was verlaagd in de PITA-groep versus HF-controles. De contractiliteit van de linkerventrikel verbeterde ook in de PITA-groep, voornamelijk met gelijktijdige toediening van dobutamine om de contractiele reserve te stimuleren. Deze laatste bereikten uiteindelijk niveaus die vergelijkbaar waren met die van gezonde controles, dus de verbetering van de adrenerge respons was aanzienlijk. Aldus verzwakte PITA nadelige remodellering als gevolg van synchrone HF in het intacte hart.

Op het niveau van myocyten verbeterde PITA de sarcomeerverkorting, piekcalciumtransiënt, myofilamentsarcomeerfunctie (piek myocytkracht-calciumafhankelijkheid) en bèta-adrenerge gestimuleerde respons (zowel b1 als b2). Ultrastructureel behield PITA de samenstelling en integriteit van de myofilamenten en verhinderde het de vorming van myofibrillen die weinig kracht genereren. Interessant is dat al deze gunstige effecten van PITA alleen werden waargenomen wanneer een aaneengesloten periode van rechtsventriculaire (RV) stimulatie werd toegepast. Wanneer RV-stimulatie willekeurig werd verdeeld over een periode van 24 uur, werden er geen significante mechano-energetische of cellulaire/moleculaire verschillen waargenomen tussen de behandelde en controle HF-groepen.

Tot op heden heeft geen enkele studie onderzocht of vergelijkbare voordelen van PITA worden waargenomen bij mensen met HFrEF. PITA kan eenvoudig worden geïmplementeerd bij HFrEF-patiënten met primaire of secundaire preventie-ICD's of pacemakers om bradycardie tegen te gaan. Momenteel kunnen niet alle pacemakers dit doen, maar meerdere Medtronic-apparaten (Mounds View, MN) hebben een zogenaamde slaapfunctie, waarbij de stimulatiefrequentie automatisch kan worden aangepast tijdens vooraf gedefinieerde slaapperioden, waardoor deze frequentie over het algemeen wordt verlaagd, zodat een langzamere intrinsieke niet- stimulatietempo optreedt. Hoewel het is ingebouwd om sommige patiënten te helpen die hun hart voelden kloppen als de patiënten sliepen, wordt de functie in feite zelden gebruikt. De software heeft echter de capaciteit om te worden omgekeerd - waarbij de "slaapperiode" is ingesteld om te verlengen van 6 uur 's ochtends tot middernacht, en dan vindt de dag (sneller back-upstimulatietempo) plaats van middernacht tot 6 uur' s ochtends. De onderzoekers kunnen dan de RV stimuleren met een snelheid die ongeveer 10 slagen per minuut hoger is dan de snelheid van de bovenste sinus die wordt waargenomen tijdens de normale slaapuren bij een bepaalde patiënt, en verzekeren dat er gedurende die uren een dissynchrone contractie zal zijn. 'S Ochtends zou de snelheid dalen tot onder de sinussnelheid om normale samentrekking (synchroon) mogelijk te maken.

Gezien de toenemende incidentie en prevalentie van HFrEF met bijbehorende morbiditeit en mortaliteit, is het belangrijk om aanvullende mogelijkheden te vinden om in te grijpen en gunstige therapieën te bieden naast de gevestigde medische therapie. Hoewel synchrone contractie een veelgevraagd doel is voor patiënten met HFrEF, is PITA misschien zelfs nog beter en biedt het een aanvullende apparaatgebaseerde therapie om de symptomen van hartfalen en het algehele traject te verbeteren bij degenen die al cardiale defibrillatoren hebben of voldoen aan indicaties voor implantatie. Daarom is verder onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van deze behandelingen in de HFrEF-populatie zonder bekende dyssynchronie gerechtvaardigd.

Deze index-pilootstudie test de haalbaarheid, veiligheid en verdraagbaarheid van PITA bij gedilateerde cardiomyopathiepatiënten met een lage stimulatiebelasting om ventriculaire capture tijdens RV-stimulatie te verzekeren en om patiënten in te schrijven die anders niet voldoen aan de criteria voor CRT. Als dit succesvol is, zal dit later onderzoek naar veranderingen in de linkerventrikelfunctie mogelijk maken.