PITA-HF: wykonalność, bezpieczeństwo i tolerancja

Ponad 25 milionów ludzi na całym świecie cierpi na niewydolność serca. W samych Stanach Zjednoczonych prawie 7 milionów dorosłych cierpi na niewydolność serca, z częstością około 3% dorosłych w wieku powyżej 18 lat. Terapia jest ukierunkowana na podstawową przyczynę niewydolności serca i stratyfikowana według frakcji wyrzutowej. U pacjentów z niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (HFrEF) standardowa terapia medyczna oparta na wytycznych obejmuje co najmniej maksymalnie tolerowaną beta-adrenolitykę i inhibitor enzymu konwertującego angiotensję (ACE) lub blokadę receptora angiotensyjnego (ARB). Terapie dodatkowe mogą obejmować dalszą blokadę neurohormonalną za pomocą spironolaktonu lub eplerenonu, z leczeniem objawowym polegającym na modyfikacji stylu życia i diuretykach.

U pacjentów z HFrEF powszechnie stosuje się urządzenia antyarytmiczne. Chorym z chorobą niedokrwienną serca i frakcją wyrzutową poniżej 35% zaleca się wszczepianie ICD w profilaktyce pierwotnej, a u pacjentów, u których wystąpiły epizody nagłego zatrzymania krążenia lub omdlenia związane z komorowymi zaburzeniami rytmu, są kandydatami do wszczepienia ICD w ramach profilaktyki wtórnej. Osobom z nieniedokrwienną HFrEF zaleca się wszczepienie ICD w prewencji wtórnej.

Innym urządzeniem terapeutycznym jest terapia resynchronizująca serca (CRT) stosowana u pacjentów z HFrEF z leżącym u podłoża opóźnionym opóźnieniem przewodzenia elektromechanicznego. Przy różnicach w regionalnej propagacji elektrycznej, jak w przypadku bloków lewej odnogi pęczka Hisa lub opóźnień przewodzenia śródkomorowego, wolna ściana lewej komory i przegroda (lewa i prawa strona) kurczą się w sposób nieskoordynowany, zmniejszając ogólną wydajność pompy i wydajność mechanoenergetyczną. CRT wykorzystuje stymulację ściany bocznej lewej komory i przegrody prawej komory jednocześnie, rekoordynując elektromechaniczną aktywację w celu poprawy funkcji komór.

Badacze wcześniej wykazali, że chociaż CRT poprawia mechanoenergetykę na poziomie komory, powoduje również głębokie zmiany molekularne i miocytowe, które często mają charakter globalny i leżą u podstaw poprawy funkcjonalnej. W psim modelu kardiomiopatii rozstrzeniowej (szybka stymulacja przez 6 tygodni) CRT poprawia funkcję miofilamentów, regulację kanałów jonowych, sygnalizację receptorów beta oraz funkcję i energetykę mitochondriów. Kilka z tych cech zbadano w biopsjach wsierdzia u ludzi po CRT, potwierdzając pojawienie się tych cech u pacjentów.

Co więcej, w dużych, randomizowanych badaniach CRT poprawiło wyniki sercowo-naczyniowe. W badaniu MIRACLE losowo przydzielono 453 pacjentów do grupy CRT z EF <35% i zespołem QRS >130 ms do grupy CRT w porównaniu z grupą kontrolną i stwierdzono znaczącą poprawę w zakresie klinicznych punktów końcowych, takich jak odległość 6 minut marszu, klasa czynnościowa, jakość życia i frakcja wyrzutowa. W badaniu COMPANION losowo przydzielono 1520 pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca i opóźnieniami przewodzenia śródkomorowego do standardowej terapii medycznej, CRT-P (tylko stymulator) lub CRT-D (defibrylator). W obu grupach CRT nastąpiła znaczna redukcja pierwszorzędowego punktu końcowego czasu do zgonu lub hospitalizacji, przy względnej redukcji odpowiednio o 34% i 40%. W badaniu MADIT-CRT losowo przydzielono 1820 pacjentów z frakcją wyrzutową <30% i czasem zespołu QRS >130 milisekund z objawami klasy I lub II według New York Heart Association do leczenia wyłącznie CRT-D lub ICD. W grupie CRT-D zaobserwowano istotne zmniejszenie częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim był zgon z dowolnej przyczyny lub niezakończony zgonem incydent niewydolności serca. Co ciekawe, w badaniu Echo CRT randomizowano 809 pacjentów z frakcją wyrzutową <35%, zespołem QRS <130 milisekund i niewydolnością serca klasy III lub IV według New York Heart Association z echokardiograficznymi dowodami dyssynchronii lewej komory do CRT w porównaniu z stymulatorem dwujamowym. W przeciwieństwie do MADIT-CRT, nie było znaczących różnic w pierwszorzędowym punkcie końcowym zgonu lub pierwszej hospitalizacji z powodu pogorszenia niewydolności serca między grupami, co skłoniło badanie do wcześniejszego zakończenia, co sugeruje, że korzyść z CRT jest uzależniona od wysokiego wyjściowego poziomu dyssynchronii komorowej. W oparciu o MADIT-CRT i inne badania na dużą skalę, CRT jest obecnie zalecana zgodnie z najnowszymi wytycznymi American College of Cardiology/American Heart Association jako wskazanie klasy I u pacjentów z (1) klasą III według New York Heart Association (NYHA) lub objawy dożylne pomimo optymalnego leczenia niewydolności serca z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) <35% i wydłużonym zespołem QRS lub (2) objawy klasy I, II lub III wg NYHA z LVEF <50% przy optymalnym leczeniu niewydolności serca z oczekiwanym wysokim odsetkiem stymulacji komorowej.

Pomimo sukcesu CRT jako terapii addytywnej, jest ona ograniczona do podgrupy pacjentów z niewydolnością serca z szerokim zespołem QRS i objawami dyssynchronii mechanicznej. Większość pacjentów (~75%) z HFrEF ma synchroniczne skurcze komorowe z wąskimi zespołami QRS na powierzchniowym EKG i nie kwalifikuje się do CRT. Jednak biologia molekularna / komórkowa po CRT postawiła prowokacyjne pytanie: czy celowe wywołanie dyssynchronii w niewydolności serca na dyskretny okres czasu, a następnie jej odwrócenie, również przynosi podobne korzyści CRT? Ta koncepcja celowego stosowania bodźca, który, jeśli jest wykonywany przez dłuższy czas, ma niekorzystny wpływ, ale bardziej krótkotrwały, a następnie odwrócony, przynosi korzyść terapeutyczną, ma analogię do wstępnego kondycjonowania niedokrwiennego, w którym krótka ekspozycja na niedokrwienie, a następnie reperfuzja zaszczepia ochronne zmiany molekularne w celu lepszego poradzić sobie z późniejszym długotrwałym urazem niedokrwiennym.

Aby przetestować tę hipotezę, badacze najpierw przetestowali wpływ przejściowej dyssynchronii wywołanej rozrusznikiem serca (określanej jako PITA) na psim modelu kardiomiopatii rozstrzeniowej. Po 2 tygodniach synchronicznej stymulacji przedsionków z szybkością 200 uderzeń na minutę w celu wywołania kardiomiopatii rozstrzeniowej, psy poddano ekspozycji na PITA polegającą na dyssynchronicznej (w odniesieniu do skurczu przedsionków) stymulacji prawej komory z tą samą częstością od północy do 6 rano każdego dnia, co odpowiada okres najmniejszej aktywności. Stymulacja została zmieniona na szybką stymulację przedsionkową (ta sama częstość) przez resztę dnia: od 6:00 do północy. Grupa kontrolna psów otrzymywała tylko szybką stymulację przedsionkową. Wskaźniki globalnej funkcji lewej komory i zmian komórkowych/molekularnych porównano między grupami iz grupą kontrolną bez niewydolności serca. Badacze stwierdzili, że nienaruszona średnica końcoworozkurczowa i końcowoskurczowa lewej komory była mniejsza, a frakcja wyrzutowa większa u psów otrzymujących PITA. Końcoworozkurczowe ciśnienie lewej komory było obniżone w grupie PITA w porównaniu z grupą kontrolną z HF. Kurczliwość lewej komory również poprawiła się w grupie PITA, głównie z jednoczesnym podawaniem dobutaminy w celu stymulacji rezerwy skurczowej. Te ostatnie ostatecznie osiągnęły poziomy podobne do tych u zdrowych osób kontrolnych, więc poprawa odpowiedzi adrenergicznej była znaczna. Zatem PITA osłabiła niekorzystną przebudowę spowodowaną synchroniczną niewydolnością serca w nienaruszonym sercu.

Na poziomie miocytów PITA poprawiła skracanie sarkomerów, przejściową wartość szczytową wapnia, funkcję sarkomeru miofilamentu (szczytowa zależność siły miocytów od wapnia) oraz odpowiedź stymulowaną beta-adrenergicznie (zarówno b1, jak i b2). Pod względem ultrastrukturalnym PITA zachowała montaż i integralność miofilamentu oraz zapobiegła tworzeniu się miofibryli generujących niewielką siłę. Co ciekawe, wszystkie te korzystne efekty PITA były widoczne tylko wtedy, gdy zastosowano ciągły okres stymulacji prawej komory (RV). Kiedy stymulacja RV była losowo rozłożona w ciągu 24 godzin, nie zaobserwowano żadnych istotnych różnic mechanoenergetycznych ani komórkowych/molekularnych między grupami leczonymi i kontrolnymi z HF.

Do tej pory żadne badanie nie sprawdzało, czy podobne korzyści z PITA obserwuje się u ludzi z HFrEF. PITA można łatwo wdrożyć u pacjentów z HFrEF z ICD lub stymulatorami wszczepionymi w celu przeciwdziałania bradykardii w prewencji pierwotnej lub wtórnej. Obecnie nie wszystkie stymulatory mogą to robić, ale wiele urządzeń firmy Medtronic (Mounds View, MN) ma tak zwaną funkcję uśpienia, dzięki której częstość stymulacji może być automatycznie modyfikowana podczas predefiniowanych okresów snu, generalnie obniżając tę ​​częstość, aby spowolnić samoistną nie- pojawia się tempo. Chociaż funkcja ta została włączona, aby pomóc niektórym pacjentom, którzy czuli bicie serca podczas snu, w rzeczywistości jest rzadko używana. Jednak oprogramowanie ma możliwość odwrócenia - gdzie „okres snu” rozciąga się od 6 rano do północy, a następnie dzień (szybsze tempo tworzenia kopii zapasowych) występuje od północy do 6 rano. Badacze mogą następnie stymulować RV z częstością około 10 uderzeń na minutę powyżej częstości górnej zatoki obserwowanej podczas normalnych godzin snu u danego pacjenta, zapewniając, że w tych godzinach wystąpią dyssynchroniczne skurcze. Rano tempo spadłoby poniżej częstotliwości sinusoidalnej, aby umożliwić przywrócenie normalnego skurczu (synchronicznego).

Biorąc pod uwagę rosnącą częstość występowania i częstość występowania HFrEF z towarzyszącą chorobowością i śmiertelnością, ważne jest, aby znaleźć dodatkowe możliwości interwencji i zapewnienia korzystnych terapii oprócz ustalonej terapii medycznej. Podczas gdy skurcz synchroniczny jest pożądanym celem u pacjentów z HFrEF, PITA może być jeszcze lepsza i stanowić dodatkową terapię opartą na urządzeniu w celu poprawy objawów niewydolności serca i ogólnej trajektorii u osób, które mają już defibrylatory serca lub spełniają wskazania do implantacji. Dlatego uzasadnione jest dalsze badanie skuteczności i bezpieczeństwa tych terapii w populacji HFrEF bez znanej dyssynchronii.

Ta pilotażowa próba indeksu przetestuje wykonalność, bezpieczeństwo i tolerancję PITA u pacjentów z kardiomiopatią rozstrzeniową z niskim obciążeniem stymulacji, aby zapewnić wychwyt komorowy podczas stymulacji RV i włączyć pacjentów, którzy poza tym nie spełniają kryteriów CRT. Jeśli się powiedzie, pozwoli to na dalsze badania nad zmianami funkcji lewej komory.