PITA-HF: Machbarkeit, Sicherheit und Verträglichkeit

Über 25 Millionen Menschen weltweit sind von Herzinsuffizienz betroffen. Allein in den Vereinigten Staaten leiden fast 7 Millionen Erwachsene an Herzinsuffizienz mit einer Prävalenz von ~3 % bei Erwachsenen über 18 Jahren. Die Therapie richtet sich nach der zugrunde liegenden Ursache der Herzinsuffizienz und wird nach Ejektionsfraktion stratifiziert. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) besteht die leitliniengerechte medikamentöse Standardtherapie mindestens aus einer maximal verträglichen Betablockade und einem Angiotension-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer oder einer Angiotension-Rezeptorblockade (ARB)-Therapie. Additive Therapien können eine weitere neurohormonelle Blockade mit Spironolacton oder Eplerenon umfassen, wobei die symptomatische Behandlung auf Änderungen des Lebensstils und Diuretika basiert.

Antiarrhythmika werden häufig bei HFrEF-Patienten eingesetzt. Patienten mit ischämischer Herzkrankheit und einer Ejektionsfraktion unter 35 % werden für interne Herzdefibrillatoren (ICD) als Primärprävention empfohlen, und diejenigen, die Episoden von plötzlichem Herzstillstand oder Synkopen im Zusammenhang mit ventrikulären Arrhythmien erlebt haben, sind Kandidaten für ICDs als Sekundärprävention. Personen mit nicht-ischämischer HFrEF wird eine ICD-Implantation zur Sekundärprävention empfohlen.

Eine weitere Gerätetherapie ist die kardiale Resynchronisationstherapie (CRT), die bei HFrEF-Patienten mit zugrunde liegender verzögerter elektromechanischer Leitungsverzögerung angewendet wird. Bei Unterschieden in der regionalen elektrischen Ausbreitung wie bei Linksschenkelblöcken oder intraventrikulären Leitungsverzögerungen kontrahieren die linke ventrikuläre freie Wand und das Septum (linke und rechte Seite) in unkoordinierter Weise, wodurch die Gesamtpumpeneffizienz und die mechanoenergetische Leistung verringert werden. Bei der CRT wird die linksventrikuläre Seitenwand und das rechtsventrikuläre Septum gleichzeitig stimuliert, wodurch die elektromechanische Aktivierung neu koordiniert wird, um die Ventrikelfunktion zu verbessern.

Die Forscher haben zuvor gezeigt, dass die CRT zwar die Mechanoenergetik auf Kammerebene verbessert, aber auch zu tiefgreifenden molekularen und Myozytenveränderungen führt, die oft globaler Natur sind und der funktionellen Verbesserung zugrunde liegen. In einem Hundemodell mit dilatativer Kardiomyopathie (schnelle Stimulation über 6 Wochen) verbessert die CRT die Myofilamentfunktion, die Ionenkanalregulation, die Beta-Rezeptor-Signalübertragung sowie die Mitochondrienfunktion und -energetik. Mehrere dieser Merkmale wurden in humanen Endokardbiopsien nach CRT untersucht, was das Auftreten dieser Merkmale bei Patienten unterstützt.

Darüber hinaus verbesserte CRT in groß angelegten, randomisierten Studien die kardiovaskulären Ergebnisse. Die MIRACLE-Studie randomisierte 453 Patienten für CRT mit EF < 35 % und QRS > 130 ms für CRT vs. Kontrolle und fand signifikante Verbesserungen bei den klinischen Endpunkten Sechs-Minuten-Gehstrecke, Funktionsklasse, Lebensqualität und Ejektionsfraktion. Die COMPANION-Studie randomisierte 1.520 Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz und intraventrikulären Leitungsverzögerungen für die medizinische Standardtherapie, CRT-P (nur Schrittmacher) oder CRT-D (Defibrillator). In beiden CRT-Gruppen gab es signifikante Verkürzungen des primären Endpunkts der Zeit bis zum Tod oder Krankenhausaufenthalt, mit relativen Verkürzungen von 34 % bzw. 40 %. Die MADIT-CRT-Studie randomisierte 1.820 Patienten mit einer Ejektionsfraktion von < 30 % und einer QRS-Dauer von > 130 Millisekunden mit Symptomen der Klasse I oder II der New York Heart Association zu einer alleinigen CRT-D- oder ICD-Therapie. In der CRT-D-Gruppe wurde eine signifikante Verringerung des primären Endpunkts Tod jeglicher Ursache oder nicht tödliche Herzinsuffizienz beobachtet. Interessanterweise randomisierte die Echo CRT-Studie 809 Patienten mit Ejektionsfraktion < 35 %, QRS < 130 Millisekunden und Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV mit echokardiografischem Nachweis einer linksventrikulären Dyssynchronie zu CRT vs. Zweikammerschrittmacher. Anders als bei MADIT-CRT gab es keine signifikanten Unterschiede beim primären Endpunkt Tod oder erster Krankenhausaufenthalt wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz zwischen den Gruppen, die zu einem vorzeitigen Abbruch der Studie führten, was darauf hindeutet, dass der Nutzen der CRT von einem hohen Ausgangswert der ventrikulären Dyssynchronie abhängt. Basierend auf MADIT-CRT und anderen groß angelegten Studien wird CRT jetzt gemäß den aktuellen Leitlinien des American College of Cardiology/der American Heart Association für Herzinsuffizienz als Klasse-I-Indikation bei Patienten mit (1) New York Heart Association (NYHA) Klasse III empfohlen oder IV-Symptome trotz optimaler Herzinsuffizienztherapie mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) < 35 % und verlängerter QRS-Dauer oder (2) Symptome der NYHA-Klasse I, II oder III mit LVEF < 50 % bei optimaler Herzinsuffizienztherapie mit erwartetem hohem Prozentsatz der ventrikulären Stimulation.

Trotz des Erfolgs der CRT als additive Therapie ist sie auf eine Untergruppe von Patienten mit Herzinsuffizienz mit einem breiten QRS-Komplex und Hinweisen auf mechanische Dyssynchronie beschränkt. Die Mehrheit der Patienten (~75 %) mit HFrEF haben eine synchrone ventrikuläre Kontraktion mit schmalen QRS-Komplexen auf Oberflächen-EKGs und sind daher nicht für eine CRT geeignet. Die Molekular-/Zellbiologie nach der CRT warf jedoch eine provokative Frage auf: Könnte das absichtliche Induzieren von Dyssynchronie bei Herzinsuffizienz für einen diskreten Zeitraum und das anschließende Umkehren auch der CRT ähnliche Vorteile verleihen? Diese Vorstellung, absichtlich einen Stimulus anzuwenden, der bei längerer Anwendung nachteilige Auswirkungen hat, aber kurzfristiger und dann umgekehrt therapeutischen Nutzen bringt, hat eine Analogie zur ischämischen Vorkonditionierung, bei der eine kurze Exposition gegenüber Ischämie und dann eine Reperfusion schützende molekulare Veränderungen zu besseren bewirken Umgang mit nachfolgenden längeren ischämischen Verletzungen.

Um diese Hypothese zu testen, testeten die Forscher zunächst die Wirkungen der Schrittmacher-induzierten transienten Dyssynchronie (als PITA bezeichnet) in einem Hundemodell mit dilatativer Kardiomyopathie. Nach 2 Wochen synchroner atrialer Tachypacing bei 200 Schlägen pro Minute, um eine dilatative Kardiomyopathie zu induzieren, wurden Hunde PITA ausgesetzt, das aus dyssynchroner (in Bezug auf die atriale Kontraktion) rechtsventrikulärer Stimulation bestand, mit der gleichen Frequenz von Mitternacht bis 6 Uhr morgens, entsprechend die Zeit der geringsten Aktivität. Die Stimulation wurde für den Rest des Tages auf schnelle atriale Stimulation (gleiche Frequenz) umgeschaltet: 6 Uhr morgens bis Mitternacht. Eine Kontrollgruppe von Hunden erhielt nur eine schnelle atriale Stimulation. Die Indizes der globalen linksventrikulären Funktion und der zellulären/molekularen Veränderungen wurden zwischen den Gruppen und mit Kontrollen ohne Herzinsuffizienz verglichen. Die Forscher fanden heraus, dass bei Hunden, die PITA erhielten, die enddiastolischen und endsystolischen Durchmesser der intakten linken Ventrikelkammer kleiner und die Ejektionsfraktion größer waren. Der linksventrikuläre enddiastolische Druck war in der PITA-Gruppe im Vergleich zu den HF-Kontrollen verringert. Die linksventrikuläre Kontraktilität verbesserte sich auch in der PITA-Gruppe, hauptsächlich mit gleichzeitig verabreichtem Dobutamin zur Stimulierung der kontraktilen Reserve. Letztere erreichten letztendlich ähnliche Werte wie bei gesunden Kontrollpersonen, sodass die Verbesserung der adrenergen Reaktion erheblich war. Somit schwächte PITA nachteiliges Remodeling aufgrund von synchroner HF im intakten Herzen ab.

Auf der Myozytenebene verbesserte PITA die Sarkomerverkürzung, den höchsten Calciumtransienten, die Myofilament-Sarkomerfunktion (höchste Myozytenkraft-Calcium-Abhängigkeit) und die beta-adrenerge stimulierte Reaktion (sowohl b1 als auch b2). Ultrastrukturell bewahrte PITA die Anordnung und Integrität der Myofilamente und verhinderte die Bildung von Myofibrillen, die eine geringe Kraft erzeugen. Interessanterweise wurden all diese vorteilhaften Wirkungen von PITA nur beobachtet, wenn eine zusammenhängende Periode einer rechtsventrikulären (RV) Stimulation angewendet wurde. Wenn die RV-Stimulation zufällig über einen Zeitraum von 24 Stunden verteilt wurde, wurden keine signifikanten mechanoenergetischen oder zellulären/molekularen Unterschiede zwischen den behandelten und den Kontroll-HF-Gruppen gesehen.

Bisher hat keine Studie untersucht, ob ähnliche Vorteile von PITA bei Menschen mit HFrEF beobachtet werden. PITA kann problemlos bei HFrEF-Patienten mit primären oder sekundären Präventions-ICDs oder Herzschrittmachern eingesetzt werden, um einer Bradykardie entgegenzuwirken. Derzeit können dies nicht alle Herzschrittmacher, aber mehrere Geräte von Medtronic (Mounds View, MN) verfügen über eine sogenannte Schlaffunktion, mit der die Stimulationsfrequenz während vordefinierter Schlafperioden automatisch modifiziert werden kann, wodurch diese Frequenz im Allgemeinen gesenkt wird, damit eine langsamere intrinsische Nicht- Schrittfrequenz auftritt. Obwohl es eingebaut wurde, um einigen Patienten zu helfen, die Herzschläge im Schlaf spürten, wird die Funktion tatsächlich selten verwendet. Die Software kann jedoch invertiert werden – wobei die "Schlafperiode" so eingestellt ist, dass sie sich von 6 Uhr morgens bis Mitternacht erstreckt, und dann die Tageszeit (schnellere Backup-Stimulationsrate) von Mitternacht bis 6 Uhr morgens auftritt. Die Untersucher können dann den RV mit einer Frequenz stimulieren, die ~10 bpm über der oberen Sinusfrequenz liegt, die während der normalen Schlafstunden bei einem bestimmten Patienten beobachtet wird, um sicherzustellen, dass es während dieser Stunden zu einer dyssynchronen Kontraktion kommt. Am Morgen würde die Frequenz unter die Sinusfrequenz fallen, um eine Wiederherstellung der normalen Kontraktion (synchron) zu ermöglichen.

Angesichts der zunehmenden Inzidenz und Prävalenz von HFrEF mit der damit verbundenen Morbidität und Mortalität ist es wichtig, zusätzliche Interventionsmöglichkeiten zu finden und zusätzlich zur etablierten medizinischen Therapie nützliche Therapien anzubieten. Während die synchrone Kontraktion ein angestrebtes Ziel für Patienten mit HFrEF ist, könnte PITA noch besser sein und eine zusätzliche gerätebasierte Therapie zur Verbesserung der Herzinsuffizienzsymptome und des Gesamtverlaufs bei Patienten bieten, die bereits einen Herzdefibrillator haben oder Indikationen für eine Implantation erfüllen. Daher ist eine weitere Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit dieser Behandlungen in der HFrEF-Population ohne bekannte Dyssynchronie gerechtfertigt.

Diese Index-Pilotstudie wird die Durchführbarkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von PITA bei Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie mit geringer Stimulationsbelastung testen, um eine ventrikuläre Stimulation während der RV-Stimulation sicherzustellen und Patienten aufzunehmen, die ansonsten die Kriterien für eine CRT nicht erfüllen. Wenn dies erfolgreich ist, ermöglicht dies eine nachfolgende Untersuchung der Veränderungen der linksventrikulären Funktion.