PITA-HF: Proveditelnost, bezpečnost a snášenlivost

Více než 25 milionů lidí na celém světě trpí srdečním selháním. Jen ve Spojených státech má srdeční selhání téměř 7 milionů dospělých s prevalencí ~ 3 % dospělých starších 18 let. Terapie je zaměřena na základní příčinu srdečního selhání a stratifikována podle ejekční frakce. U pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí (HFrEF) se standardní léčebná terapie řízená doporučením skládá minimálně z maximálně tolerované beta blokády a terapie inhibitorem angiotenze konvertujícího enzymu (ACE) nebo blokádou receptoru angiotenze (ARB). Aditivní terapie mohou zahrnovat další neurohormonální blokádu spironolaktonem nebo eplerenonem, se symptomatickým managementem ukotveným na úpravách životního stylu a diuretiky.

Antiarytmická zařízení se běžně používají u pacientů s HFrEF. Pacientům s ischemickou chorobou srdeční a ejekční frakcí pod 35 % jsou jako primární prevence doporučovány interní srdeční defibrilátory (ICD) a ti, kteří prodělali epizody náhlé srdeční zástavy nebo synkopy související s komorovou arytmií, jsou kandidáty na ICD jako sekundární prevenci. Jedinci s neischemickou HFrEF jsou doporučováni pro sekundární prevenci implantace ICD.

Další přístrojovou terapií je srdeční resynchronizační terapie (CRT) používaná u pacientů s HFrEF se základním zpožděním elektromechanického vedení. Při rozdílech v regionálním elektrickém šíření, jako u bloků levého raménka nebo zpoždění intraventrikulárního vedení, se volná stěna levé komory a přepážka (levá a pravá strana) stahují nekoordinovaným způsobem, což snižuje celkovou účinnost pumpy a mechanoenergetický výkon. CRT využívá stimulaci laterální stěny levé komory a septa pravé komory současně a překoordinuje elektromechanickou aktivaci za účelem zlepšení funkce komory.

Výzkumníci dříve ukázali, že zatímco CRT zlepšuje mechanoenergetiku na úrovni komory, má také za následek hluboké molekulární a myocytové změny, které jsou často globální povahy a jsou základem funkčního zlepšení. V psím modelu dilatační kardiomyopatie (rychlá stimulace po dobu 6 týdnů) CRT zlepšuje funkci myofilament, regulaci iontových kanálů, signalizaci beta-receptorů a mitochondriální funkci a energetiku. Několik z těchto rysů bylo zkoumáno v lidských endokardiálních biopsiích po CRT podporujících výskyt těchto rysů u pacientů.

Kromě toho ve velkých, randomizovaných studiích CRT zlepšila kardiovaskulární výsledky. Studie MIRACLE randomizovala 453 pacientů k CRT s EF < 35 % a QRS > 130 ms na CRT vs. kontrola a zjistila významná zlepšení v klinických koncových bodech vzdálenosti šest minut chůze, funkční třídy, kvality života a ejekční frakce. Studie COMPANION randomizovala 1 520 pacientů s pokročilým srdečním selháním a zpožděním intraventrikulárního vedení ke standardní lékařské terapii CRT-P (pouze kardiostimulátor) nebo CRT-D (defibrilátor). V obou skupinách CRT došlo k významnému snížení primárního cílového ukazatele času do smrti nebo hospitalizace s relativním snížením o 34 % a 40 %. Studie MADIT-CRT randomizovala 1 820 pacientů s ejekční frakcí < 30 % a trváním QRS > 130 milisekund se symptomy třídy I nebo II podle New York Heart Association na samotnou terapii CRT-D nebo ICD. Ve skupině CRT-D bylo pozorováno významné snížení primárního cílového ukazatele úmrtí z jakékoli příčiny nebo nefatálního srdečního selhání. Je zajímavé, že studie Echo CRT randomizovala 809 pacientů s ejekční frakcí < 35 %, QRS < 130 milisekund a srdečním selháním třídy III nebo IV podle New York Heart Association s echokardiografickým průkazem dyssynchronie levé komory vůči CRT vs. dvoudutinový kardiostimulátor. Na rozdíl od MADIT-CRT nebyly mezi skupinami žádné významné rozdíly v primárním cíli úmrtí nebo první hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání, což vedlo k předčasnému ukončení studie, což naznačuje, že přínos CRT závisí na vysoké výchozí úrovni komorové dyssynchronie. Na základě MADIT-CRT a dalších rozsáhlých studií se CRT nyní doporučuje podle nedávných pokynů pro srdeční selhání American College of Cardiology/American Heart Association jako indikace třídy I u pacientů s (1) třídou III podle New York Heart Association (NYHA) nebo IV symptomy navzdory optimální léčbě srdečního selhání s ejekční frakcí levé komory (LVEF) <35 % a prodlouženým trváním QRS nebo (2) symptomy NYHA třídy I, II nebo III s LVEF <50 % při optimální léčbě srdečního selhání s očekávaným vysokým procentem komorové stimulace.

Navzdory úspěchu CRT jako aditivní terapie je omezena na podskupinu pacientů se srdečním selháním se širokým QRS komplexem a prokázanou mechanickou dyssynchronií. Většina pacientů (~75 %) s HFrEF má synchronní komorovou kontrakci s úzkými komplexy QRS na povrchovém EKG, a proto nesplňují podmínky pro CRT. Molekulární/buněčná biologie po CRT však vyvolala provokativní otázku: mohlo by záměrné vyvolání dyssynchronie u srdečního selhání po určitou dobu a následné zvrácení také poskytnout podobné výhody jako CRT? Tato představa o záměrném aplikování stimulu, který, pokud se provádí po delší dobu, má nepříznivý dopad, ale krátkodoběji a poté obráceně vede k terapeutickému přínosu, má analogii k ischemickému prekondicionování, kde krátké vystavení ischemii a poté reperfuze vštípí ochranné molekulární změny k lepšímu zvládnout následné prodloužené ischemické poranění.

K ověření této hypotézy vyšetřovatelé nejprve testovali účinky přechodné dyssynchronie vyvolané kardiostimulátorem (označované jako PITA) na psím modelu s dilatační kardiomyopatií. Po 2 týdnech synchronní síňové tachypacingu při 200 tepech za minutu k vyvolání dilatační kardiomyopatie byli psi vystaveni PITA skládající se z dyssynchronní (s ohledem na síňovou kontrakci) stimulace pravé komory stejnou frekvencí od půlnoci do 6:00 každý den, což odpovídá období nejmenší aktivity. Stimulace byla změněna na rychlou síňovou stimulaci (stejná frekvence) po zbytek dne: od 6:00 do půlnoci. Kontrolní skupina psů dostávala pouze rychlou síňovou stimulaci. Indexy globální funkce levé komory a buněčných/molekulárních změn byly porovnány mezi skupinami a kontrolami bez srdečního selhání. Vyšetřovatelé zjistili, že intaktní průměr levé komory na konci diastoly a na konci systoly byl menší a ejekční frakce větší u psů dostávajících PITA. Koncový diastolický tlak levé komory byl snížen ve skupině PITA oproti kontrolám HF. Kontraktilita levé komory se také zlepšila ve skupině PITA, primárně při současném podávání dobutaminu ke stimulaci kontraktilní rezervy. Posledně jmenované nakonec dosáhly úrovní podobných těm u zdravých kontrol, takže zlepšení adrenergní odezvy bylo podstatné. PITA tedy zmírnila nepříznivou remodelaci v důsledku synchronního HF v intaktním srdci.

Na úrovni myocytů zlepšila PITA zkrácení sarkomer, přechodný vrchol vápníku, funkci sarkomer myofilament (závislost na maximální síle myocytů a vápníku) a beta adrenergně stimulovanou odpověď (jak b1, tak b2). Ultrastrukturálně PITA zachovala sestavení a integritu myofilament a zabránila tvorbě myofibril vytvářejících nízkou sílu. Je zajímavé, že všechny tyto příznivé účinky PITA byly pozorovány pouze tehdy, když byla aplikována souvislá perioda stimulace pravé komory (RV). Když byla stimulace PK náhodně rozdělena do 24hodinového období, nebyly mezi léčenou a kontrolní skupinou HF pozorovány žádné významné mechanoenergetické nebo buněčné/molekulární rozdíly.

Dosud žádná studie nezkoumala, zda jsou podobné přínosy PITA pozorovány u lidí s HFrEF. PITA lze snadno implementovat u pacientů s HFrEF s primárními nebo sekundárními preventivními ICD nebo kardiostimulátory zavedenými proti bradykardii. Ne všechna zařízení s kardiostimulátorem to v současné době dokážou, ale několik zařízení Medtronic (Mounds View, MN) má funkci, která se nazývá funkce spánku, pomocí níž lze automaticky upravovat stimulační frekvenci během předem definovaných období spánku, což obecně snižuje tuto frekvenci, takže se zpomalí vnitřní dojde k stimulační frekvenci. I když je tato funkce začleněna, aby pomohla některým pacientům, kteří cítili tlukot srdce, když pacienti spali, ve skutečnosti se tato funkce používá jen zřídka. Software má však kapacitu pro převrácení – kdy je „doba spánku“ nastavena tak, aby se prodloužila od 6:00 do půlnoci, a pak denní (rychlejší záložní stimulační frekvence) nastane od půlnoci do 6:00. Vyšetřovatelé pak mohou stimulovat RV frekvencí, která je ~10 bpm nad horní sinusovou frekvencí pozorovanou během normálních hodin spánku u daného pacienta, čímž se zajistí, že během těchto hodin dojde k dyssynchronní kontrakci. Ráno by frekvence klesla pod sinusovou frekvenci, aby bylo možné obnovit normální kontrakci (synchronní).

Vzhledem k rostoucí incidenci a prevalenci HFrEF s přidruženou morbiditou a mortalitou je důležité najít další způsoby, jak intervenovat a poskytnout prospěšné terapie kromě zavedené lékařské terapie. Zatímco synchronní kontrakce je vyhledávaným cílem pro pacienty s HFrEF, PITA může být ještě lepší a poskytnout další přístrojovou terapii ke zlepšení symptomů srdečního selhání a celkové trajektorie u těch, kteří již mají srdeční defibrilátory nebo splňují indikace k implantaci. Je tedy zaručeno další zkoumání účinnosti a bezpečnosti těchto léčebných postupů v populaci HFrEF bez známé dyssynchronie.

Tato indexová pilotní studie otestuje proveditelnost, bezpečnost a snášenlivost PITA u pacientů s dilatační kardiomyopatií s nízkou stimulační zátěží, aby se zajistilo zachycení komory během stimulace PK a aby byli zařazeni pacienti, kteří jinak nesplňují kritéria pro CRT. V případě úspěchu to umožní následné studium změn ve funkci levé komory.