PITA-HF: осуществимость, безопасность и переносимость

Более 25 миллионов человек во всем мире страдают от сердечной недостаточности. Только в Соединенных Штатах около 7 миллионов взрослых страдают сердечной недостаточностью с распространенностью около 3% взрослых старше 18 лет. Терапия направлена ​​на основную причину сердечной недостаточности и стратифицирована по фракции выброса. У пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (СНсФВ) стандартная медикаментозная терапия в соответствии с рекомендациями состоит, как минимум, из максимально переносимых бета-блокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокады рецепторов ангиотензии (БРА). Дополнительные методы лечения могут включать дальнейшую нейрогормональную блокаду спиронолактоном или эплереноном с симптоматическим лечением, основанным на изменении образа жизни и диуретиках.

Антиаритмические устройства обычно используются у пациентов с СНнФВ. Пациентам с ишемической болезнью сердца и фракцией выброса ниже 35% рекомендуются внутренние сердечные дефибрилляторы (ИКД) в качестве первичной профилактики, а тем, у кого были эпизоды внезапной остановки сердца или обмороки, связанные с желудочковой аритмией, кандидаты на ИКД в качестве вторичной профилактики. Людям с неишемической СН-нФВ рекомендуется имплантация ИКД для вторичной профилактики.

Другой аппаратной терапией является сердечная ресинхронизирующая терапия (CRT), используемая у пациентов с СНнФВ с лежащей в основе отсроченной задержкой электромеханического проведения. При различиях в региональном электрическом распространении, например, при блокаде левой ножки пучка Гиса или задержке внутрижелудочковой проводимости, свободная стенка и перегородка левого желудочка (левая и правая стороны) сокращаются несогласованным образом, снижая общую эффективность насосной функции и механоэнергетическую функцию. СРТ использует одновременную стимуляцию боковой стенки левого желудочка и перегородки правого желудочка, перекоординируя электромеханическую активацию для улучшения функции желудочка.

Исследователи ранее показали, что, хотя КРТ улучшает механоэнергетику на камерном уровне, она также приводит к глубоким молекулярным и миоцитарным изменениям, которые часто носят глобальный характер и лежат в основе функциональных улучшений. В модели дилатационной кардиомиопатии у собак (быстрая стимуляция в течение 6 недель) СРТ улучшает функцию миофиламентов, регуляцию ионных каналов, передачу сигналов бета-рецепторов, функцию и энергетику митохондрий. Некоторые из этих признаков были исследованы при биопсии эндокарда человека после СРТ, что подтверждает появление этих признаков у пациентов.

Кроме того, в крупномасштабных рандомизированных исследованиях СРТ улучшала сердечно-сосудистые исходы. В исследовании MIRACLE 453 пациента были рандомизированы в группу СРТ с ФВ <35% и QRS >130 мс в группу СРТ по сравнению с контрольной группой и выявили значительное улучшение клинических конечных точек, таких как расстояние шестиминутной ходьбы, функциональный класс, качество жизни и фракция выброса. В исследовании COMPANION 1520 пациентов с далеко зашедшей сердечной недостаточностью и задержкой внутрижелудочкового проведения были рандомизированы для стандартной медикаментозной терапии, CRT-P (только кардиостимулятор) или CRT-D (дефибриллятор). В обеих группах СРТ наблюдалось значительное снижение первичной конечной точки времени до смерти или госпитализации с относительным снижением на 34% и 40% соответственно. В исследовании MADIT-CRT 1820 пациентов с фракцией выброса <30% и продолжительностью комплекса QRS >130 миллисекунд с симптомами класса I или II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации были рандомизированы в группу только CRT-D или ИКД. В группе CRT-D наблюдалось значительное снижение первичной конечной точки смерти от любой причины или несмертельного события сердечной недостаточности. Интересно, что в исследовании Echo CRT было рандомизировано 809 пациентов с фракцией выброса <35%, QRS <130 миллисекунд и сердечной недостаточностью класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации с эхокардиографическими признаками диссинхронии левого желудочка для СРТ по сравнению с двухкамерным кардиостимулятором. В отличие от MADIT-CRT, не было существенных различий в первичной конечной точке — смерти или первой госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности между группами, что побудило исследование прекратить досрочно, предполагая, что польза от CRT зависит от высокого исходного уровня желудочковой диссинхронии. Основываясь на MADIT-CRT и других крупномасштабных исследованиях, CRT в настоящее время рекомендуется в соответствии с недавними рекомендациями Американского колледжа кардиологов/Американской кардиологической ассоциации по сердечной недостаточности в качестве показания класса I у пациентов с (1) классом III Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). или IV симптомы, несмотря на оптимальную терапию сердечной недостаточности с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <35% и удлиненной продолжительностью комплекса QRS, или (2) симптомы класса I, II или III по NYHA с ФВЛЖ <50% при оптимальной терапии сердечной недостаточности с ожидаемым высоким процентом желудочковой стимуляции.

Несмотря на успех СРТ в качестве аддитивной терапии, она ограничена подгруппой пациентов с сердечной недостаточностью с широким комплексом QRS и признаками механической диссинхронии. У большинства пациентов (~75%) с СН-нФВ есть синхронное сокращение желудочков с узкими комплексами QRS на поверхностных ЭКГ, поэтому им не показана СРТ. Тем не менее, молекулярная/клеточная биология после СРТ подняла провокационный вопрос: может ли преднамеренно вызвать диссинхронию при сердечной недостаточности в течение дискретного периода времени, а затем обратить ее вспять, также дать преимущества, аналогичные СРТ? Эта концепция преднамеренного применения стимула, который, если он применяется в течение длительного периода времени, оказывает неблагоприятное воздействие, но более краткосрочное, а затем обратное, дает терапевтический эффект, имеет аналогию с ишемическим предварительным кондиционированием, когда кратковременное воздействие ишемии, а затем реперфузия вызывает защитные молекулярные изменения для улучшения. справиться с последующей длительной ишемической травмой.

Чтобы проверить эту гипотезу, исследователи сначала проверили эффекты преходящей диссинхронии, вызванной кардиостимулятором (называемой PITA), на модели собаки с дилатационной кардиомиопатией. После 2 недель синхронной предсердной тахикардии со скоростью 200 ударов в минуту для индукции дилатационной кардиомиопатии собак подвергали PITA, состоящей из асинхронной (относительно сокращения предсердий) стимуляции правого желудочка с той же частотой с полуночи до 6 часов утра каждый день, что соответствует период наименьшей активности. Электрокардиостимуляция была переключена на быструю предсердную стимуляцию (с той же частотой) до конца дня: с 6 утра до полуночи. Контрольная группа собак получала только быструю стимуляцию предсердий. Показатели общей функции левого желудочка и клеточных/молекулярных изменений сравнивали между группами и контролем без сердечной недостаточности. Исследователи обнаружили, что конечно-диастолический и конечно-систолический диаметры интактной камеры левого желудочка были меньше, а фракция выброса больше у собак, получавших PITA. Конечное диастолическое давление в левом желудочке было снижено в группе PITA по сравнению с контрольной группой с HF. Сократительная способность левого желудочка также улучшилась в группе PITA, в первую очередь при совместном введении добутамина для стимуляции сократительного резерва. Последние в конечном итоге достигли уровней, сходных с таковыми у здоровых людей, поэтому улучшение адренергической реакции было существенным. Таким образом, PITA ослабляет неблагоприятное ремоделирование из-за синхронной HF в интактном сердце.

На уровне миоцитов PITA улучшала укорочение саркомера, переходный пик кальция, функцию саркомера миофиламента (зависимость пиковой силы миоцита от кальция) и реакцию, стимулированную бета-адренергическими рецепторами (как b1, так и b2). Ультраструктурно PITA сохранил сборку и целостность миофиламентов и предотвратил образование миофибрилл, генерирующих низкую силу. Интересно, что все эти положительные эффекты PITA наблюдались только при применении непрерывного периода стимуляции правого желудочка (ПЖ). Когда стимуляция правого желудочка была случайным образом распределена в течение 24-часового периода, не наблюдалось значительных механоэнергетических или клеточно-молекулярных различий между обработанными и контрольными группами с СН.

На сегодняшний день ни одно исследование не изучало, наблюдаются ли аналогичные преимущества PITA у людей с HFrEF. PITA может быть легко применена у пациентов с СН-нФВ с первичной или вторичной профилактикой ИКД или кардиостимуляторов, установленных для устранения брадикардии. В настоящее время не все кардиостимуляторы могут это делать, но несколько устройств Medtronic (Mounds View, MN) имеют так называемую функцию сна, посредством которой частота стимуляции может автоматически изменяться в течение предопределенных периодов сна, обычно снижая эту частоту, поэтому более медленная внутренняя не- происходит стимуляция темпа. Хотя эта функция была включена, чтобы помочь некоторым пациентам, которые чувствовали биение сердца, когда пациенты спали, на самом деле эта функция используется редко. Тем не менее, программное обеспечение может быть инвертировано, когда «период сна» установлен на продолжительность с 6 часов утра до полуночи, а затем дневное время (более быстрая резервная частота стимуляции) наступает с полуночи до 6 часов утра. Затем исследователи могут стимулировать ПЖ с частотой, которая примерно на 10 ударов в минуту превышает частоту верхних синусовых пазух, наблюдаемую в течение обычных часов сна у данного пациента, гарантируя, что в эти часы будет диссинхронное сокращение. Утром частота падала ниже синусовой, чтобы можно было восстановить нормальное сокращение (синхронное).

Учитывая растущую заболеваемость и распространенность СНнФВ с сопутствующими заболеваемостью и смертностью, важно найти дополнительные возможности для вмешательства и предоставления полезных методов лечения в дополнение к установленной медикаментозной терапии. В то время как синхронное сокращение является желаемой целью для пациентов с СН-нФВ, PITA может быть даже лучше и обеспечить дополнительную терапию на основе устройства для улучшения симптомов сердечной недостаточности и общей траектории у тех, у кого уже есть сердечные дефибрилляторы или есть показания для имплантации. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования эффективности и безопасности этих методов лечения у пациентов с СНнФВ без известной диссинхронии.

В этом индексном пилотном исследовании будет проверена осуществимость, безопасность и переносимость PITA у пациентов с дилатационной кардиомиопатией с низкой нагрузкой на стимуляцию для обеспечения захвата желудочка во время стимуляции правого желудочка и включения пациентов, которые в остальном не соответствуют критериям СРТ. В случае успеха это позволит в последующем изучить изменения функции левого желудочка.