Ademhalingsoefening tegen dyspneu bij patiënten met hartfalen om chemogevoeligheid te verbeteren (Breathe-HF)

ACHTERGROND

Ventilatie-inefficiëntie, meestal gekwantificeerd als een verhoogde helling van ventilatie (V̇E) naar kooldioxide-uitademing (V̇CO2) tijdens inspanning, is een mijlpaal bij patiënten met hartfalen, zowel met een verminderde als met een behouden ejectiefractie (HFrEF, HFpEF).[1] Talrijke studies hebben aangetoond dat hogere V̇E/V̇CO2-hellingen geassocieerd zijn met een slechtere prognose.[2-4] De componenten van de V̇E/V̇CO2-helling zijn de partiële arteriële CO2-druk (PaCO2), die wordt beïnvloed door hyperventilatie, en de pulmonale dode ruimte/teugvolumeverhouding (VD/VT) die wordt beïnvloed door pulmonale perfusieafwijkingen.[5] De overdreven respons bij beademing van HFrEF-patiënten kan worden veroorzaakt door overgevoeligheid van chemoreceptoren voor CO2,[6] en/of een hyperactiviteit van het sympathische zenuwstelsel die vaak wordt aangetroffen bij HFrEF-patiënten, gebaseerd op een verhoogde activering van metaboreceptoren in perifere spieren als reactie op een verhoogd anaëroob metabolisme. [7] Er is gesuggereerd dat chronische hyperactiviteit van het sympathische zenuwstelsel de aerobe capaciteit van skeletspieren vermindert op basis van verminderde capillarisatie [8] en verminderde rode bloedcelflux [9], wat leidt tot een verschuiving van het spiervezeltype naar een lager gehalte aan type I-vezels. [10] Het daaruit voortvloeiende anaerobe spiermetabolisme leidt tot verhoogde spiervermoeidheid[11] en acidose al bij lage inspanningsniveaus, die overdreven reacties bij beademing veroorzaken.[12] Van hyperventilatie is daarentegen bekend dat het sympathische zenuwactiviteit stimuleert, en dus gaat de vicieuze cirkel van sympathische zenuwactiviteit die hyperventilatie aanstuurt en hyperventilatie die sympathische zenuwactiviteit activeert, door.[13] Dit suggereert dat hyperventilatie niet alleen een gevolg kan zijn van een slechte linker ventrikel (LV) functie, maar ook een driver.

Naast farmaceutische therapieën en elektrofysiologische interventies, is gevonden dat oefentherapie gunstige effecten heeft op hemodynamische en ventilatoire parameters bij zowel HFrEF[14] als HFpEF-patiënten.[15] Aangenomen wordt dat de belangrijkste mechanismen van lichaamsbeweging een verminderde perifere weerstand zijn en dus cardiale afterload door verbetering van de endotheliale functie, verhoogde capillarisatie die leidt tot verbeterde oxygenatie van skeletspieren en verbeterd aëroob metabolisme. Ondanks de gunstige effecten van oefentraining in zowel centrum- als thuisomgevingen, [17, 18] is gebleken dat de naleving van fysieke activiteit slecht is onder HFrEF-patiënten. [19] Verrassend genoeg zijn er maar weinig onderzoeken die rechtstreeks gericht zijn op beademing met therapeutische benaderingen. Slechts drie onderzoeken hebben de effecten van langzaam ademen op de cardiorespiratoire functie beoordeeld.[20, 21] Deze onderzoeken vonden een verbeterde fysieke functie, verminderde bloed- en pulmonale arteriële druk, verhoogde ejectiefractie (EF),[20, 22] verbeterde ventilatie-efficiëntie[20] en verminderde slaapapneu.[22] Verder vonden ze een verbeterde regulatie van het autonome zenuwstelsel door de sympathische drang te verminderen en de vagale activiteit te vergroten. Het is niet bekend of langzame ademhaling PaCO2 voldoende kan verhogen om de gevoeligheid of het instelpunt van chemoreceptoren te veranderen. Aan de andere kant blijkt apneutraining te leiden tot grote veranderingen in PaCO2-waarden die door chemoreceptoren in rust en tijdens inspanning worden getolereerd.[24, 25] Tot op heden zijn er echter geen gepubliceerde onderzoeken die apneu hebben geïmplementeerd in een ademhalingstraining bij HF-patiënten. Verder hebben eerdere studies niet onderzocht of het effect van langzame ademhaling op het verbeteren van de V̇E/V̇CO2-helling te wijten was aan een chronische toename van PaCO2 of een afname van de dode ruimte voor de ademhaling.

HYPOTHESE

De onderzoekers veronderstellen dat een training van 12 weken met trage nasale ademhaling, gevolgd door eind-expiratoire apneu op basis van onderwijs, introductie in het centrum en thuisgebaseerde ademhalingstraining van 15 minuten/dag, effectief zal zijn bij het verminderen van de overdreven ademhalingsrespons op inspanning.

METHODEN

Studie ontwerp

Prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde studie. Geschikte patiënten worden geïdentificeerd tijdens hun jaarlijkse controle in de Hartfalenkliniek en Preventieve Cardiologie van het Inselspital in Bern. Patiënten worden 1:1 gerandomiseerd (gestratificeerd voor HFrEF/HFpEF en geslacht) naar een interventie- en controlegroep. Patiënten in de interventiegroep voeren de ademhalingstraining uit naast de standaardzorg en de patiënten in de controlegroep krijgen standaardzorg en krijgen de ademhalingstraining na afloop van het onderzoek aangeboden. Het onderzoeksontwerp en de ademhalingsinterventie zijn ontwikkeld met directe inbreng van een patiëntengroep (uit pilotstudie).

Ademhalingsinterventie

De ademhalingspatroonmodulatietraining wordt 12 weken lang tweemaal daags gedurende 15 min per sessie thuis uitgevoerd en bestaat uit drie componenten: 1) voorlichting over abnormale beademing bij hartfalen, het effect van beademing op PaCO2 en het autonome zenuwstelsel, en chemoreceptorgevoeligheid ; 2) 1-3 sessies van begeleide en gecontroleerde face-to-face training met langzame nasale buikademhaling en intermitterende apneu ondersteund door het Healer-vest (L.I.F.E., Milaan, Italië) meting van een elektrocardiogram (ECG) en borstexcursies ter hoogte van de zwaardvormig, thoracaal manubrium en buik; 3) onafhankelijke apneutraining thuis, ondersteund door hand-outs, video's en wekelijkse telefoontjes om de voortgang en therapietrouw te bewaken, vragen te beantwoorden en verdere progressie aan te moedigen met de duur van het inhouden van de adem.

Afmetingen

Metingen worden uitgevoerd tijdens bezoek 1 voor en bezoek 2 aan het einde van de interventieperiode.

Cardiopulmonale inspanningstesten (CPET)

CPET's worden uitgevoerd op een fietsergometer volgens de aanbevelingen van de American Heart Association.[38] Ramp-tests worden uitgevoerd zoals eerder beschreven. Het O2-verbruik en de CO2-productie worden continu gemeten in een open spirometrisch systeem (Quark, Cosmed, Rome, Italië) en geregistreerd als gemiddelde waarden over 8 ademhalingen. Elke 2 minuten wordt patiënten gevraagd naar hun perceptie van dyspnoe op de gemodificeerde Borg-schaal. V̇E/V̇CO2-helling van rust tot beademingsdrempel 2 (VT2), piek V̇O2 en V̇O2 bij VT1 worden bepaald zoals eerder beschreven.

Bloed analyses

Bloedmonsters worden verkregen uit de antecubitale ader voor analyse van hemoglobine en NT-proBNP. Arterieel bloed wordt afgenomen uit de oorlel in rust en piekbelasting voor analyse van PaCO2, zuurstof (PaO2), bicarbonaat en pH.

Gevoeligheid van chemoreceptoren

De gevoeligheid van chemoreceptoren wordt gemeten door middel van een rebreathing-protocol.[39] De proefpersonen liggen in rugligging en ademen door een mondstuk van een open spirometrisch systeem (Innocor, Cosmed, Rome, Italië). Met de 3-wegklep open voor kamerlucht, begint de test met 2-5 minuten hyperventilatie, waardoor de partiële CO2-druk (PETCO2) aan het eind van de tidal kan dalen. Na hyperventilatie ademt de proefpersoon comfortabel, terwijl de 3-wegklep wordt omgeschakeld naar de rebreathing-zak. Equilibratie van PCO2 in zak, longen en arterieel bloed naar gemengd veneus bloed wordt bereikt door drie keer diep adem te halen. Gedurende de volgende minuten mag PETCO2 stijgen, terwijl PETO2 wordt vastgeklemd op 150 mmHg tijdens hyperoxische testen en op 50 mmHg tijdens een tweede, hypoxische testrun door 100% O2 in het circuit te voeren via een poort bij de rebreathing-zak. Centrale en perifere chemoreflexresponsen op CO2 worden geschat door het verschil tussen hyperoxische en hypoxische ademhalingsrespons.[40, 41]

Door de patiënt gerapporteerde resultaten

De Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) wordt ingevuld tijdens bezoek 1 en bezoek 2 om de kwaliteit van leven en dyspneu te beoordelen. Tijdens bezoek 2 wordt een gestructureerd interview afgenomen met de patiënt om de haalbaarheid en belemmeringen van de ademtraining te beoordelen. De naleving van de training wordt gecontroleerd op basis van mondelinge informatie door de patiënten tijdens de wekelijkse telefoongesprekken.

Hartslagvariabiliteit (HRV) en ademhalingsfrequentie (BF)

HRV wordt gemeten aan de hand van een 24-uurs ECG opgenomen met het Healer-vest (LIFE, Milaan, Italië) en geanalyseerd aan de hand van een segment tijdens een diepe slaapfase, zoals eerder beschreven door de onderzoeksgroep.[42] Laagfrequent vermogen (LF, ms2, 0,04-0,15 Hz), hoogfrequent vermogen (HF, ms2, 0,15-0,4 Hz) en de LF/HF worden geanalyseerd [43]. BF wordt gemeten met rekstrookjes van het Healer-vest.

UITKOMSTEN

Primaire uitkomst is V̇E/V̇CO2-helling geanalyseerd door ANCOVA met herhaalde metingen gecorrigeerd voor basislijnwaarden en EF en geslacht.

Secundaire uitkomsten zijn het dieptepunt van de V̇E/V̇CO2-ratio, ademhalingspatroon, VD/VT, piek V̇O2, V̇O2 bij VT1, PETCO2 in rust, perifere en centrale chemoreceptorgevoeligheid, arteriële bloedgassen, NT-proBNP, hartslag, HRV, ventriculair premature beats van 24-uurs ECG, KCCQ, haalbaarheid en therapietrouw.

REFERENTIES

1. Agostoni P, Guazzi M. Oefen ventilatoire inefficiëntie bij hartfalen uit: wat nieuw nieuws in de routekaart van hartfalen met fenotypering van behouden ejectiefractie. Europees tijdschrift voor hartfalen 2017; 19(12): 1686-9.
2. Ponikowski P, Francis DP, Piepoli MF, et al. Verbeterde ademhalingsrespons op inspanning bij patiënten met chronisch hartfalen en behouden inspanningstolerantie: marker van abnormale cardiorespiratoire reflexcontrole en voorspeller van slechte prognose. Oplage 2001; 103(7): 967-72.
3. Myers J, Arena R, Oliveira RB, et al. De laagste VE/VCO2-ratio tijdens inspanning als voorspeller van uitkomsten bij patiënten met hartfalen. Journal of hartfalen 2009; 15(9): 756-62.
4. Nadruz W, Jr., West E, Sengelov M, et al. Prognostische waarde van cardiopulmonale inspanningstesten bij hartfalen met verminderde, middenbereik en behouden ejectiefractie. Tijdschrift van de American Heart Association 2017; 6(11).
5. Johnson RL, Jr. Efficiëntie van gasuitwisseling bij congestief hartfalen. Oplage 2000; 101(24): 2774-6.
6. Chua TP, Clark AL, Amadi AA, et al. Relatie tussen chemosensitiviteit en de ademhalingsrespons op inspanning bij chronisch hartfalen. Tijdschrift van het American College of Cardiology 1996; 27(3): 650-7.
7. Scott AC, Davies LC, Coats AJ, et al. Relatie van skeletspiermetaboreceptoren in de bovenste en onderste ledematen met de ademhalingscontrole bij patiënten met hartfalen. Klinische wetenschap (Londen, Engeland: 1979) 2002; 102(1): 23-30.
8. Duscha BD, Kraus WE, Keteyian SJ, et al. Capillaire dichtheid van skeletspieren: een bijdragend mechanisme voor inspanningsintolerantie bij chronisch hartfalen klasse II-III, onafhankelijk van andere perifere veranderingen. Tijdschrift van het American College of Cardiology 1999; 33(7): 1956-63.
9. Hirai DM, Musch TI, Poole DC. Oefentraining bij chronisch hartfalen: verbetering van het O2-transport en -gebruik in de skeletspieren. Am J Physiol Hart Circ Physiol 2015; 309(9): H1419-39.
10. Sullivan MJ, Duscha BD, Klitgaard H, et al. Veranderde expressie van de zware keten van myosine in menselijke skeletspieren bij chronisch hartfalen. Med Sci Sports Exerc 1997; 29(7): 860-6.
11. Schulze PC, Linke A, Schoene N, et al. Functionele en morfologische skeletspierafwijkingen correleren met verminderde elektromyografische activiteit bij chronisch hartfalen. Eur J Cardiovasc Vorige revalidatie 2004; 11(2): 155-61.
12. Piepoli M, Clark AL, Volterrani M, et al. Bijdrage van spierafferenten aan de hemodynamische, autonome en beademingsreacties op inspanning bij patiënten met chronisch hartfalen: effecten van fysieke training. Oplage 1996; 93(5): 940-52.
13. Jassen AJ, Clark AL, Piepoli M, et al. Symptomen en kwaliteit van leven bij hartfalen: de spierhypothese. Br Hart J 1994; 72(2 suppl): S36-9.
14. Tucker WJ, Lijauco CC, Hearon CM, Jr., et al. Mechanismen van de verbetering van piek VO(2) met inspanningstraining bij hartfalen met verminderde of behouden ejectiefractie. Hart Long Circ 2018; 27(1): 9-21.
15. Fu TC, Yang NI, Wang CH, et al. Aërobe intervaltraining lokt verschillende hemodynamische aanpassingen uit tussen patiënten met hartfalen met behouden en verminderde ejectiefractie. Am J Phys Med Rehabil 2016; 95(1): 15-27.
16. Hambrecht R, Niebauer J, Fiehn E, et al. Lichamelijke training bij patiënten met stabiel chronisch hartfalen: effecten op cardiorespiratoire fitheid en ultrastructurele afwijkingen van beenspieren. Tijdschrift van het American College of Cardiology 1995; 25(6): 1239-49.
17. Ruku DM, Tran Thi TH, Chen HM. Effect van krachttraining in het centrum of thuis op spierkracht en VO(2)-piek bij patiënten met HFrEF: een systematische review en meta-analyse. Enferm Clin (Engelse uitgave) 2021.
18. Lange L, Mordi IR, Bridges C, et al. Op inspanning gebaseerde hartrevalidatie voor volwassenen met hartfalen. Cochrane Database Syst Rev 2019; 1(1): Cd003331.
19. Cooper LB, Mentz RJ, Sun JL, et al. Psychosociale factoren, therapietrouw en resultaten bij patiënten met hartfalen: inzichten uit hartfalen: een gecontroleerd onderzoek naar de resultaten van inspanningstraining (HF-ACTION). Circulatie Hartfalen 2015; 8(6): 1044-51.
20. Parati G, Malfatto G, Boarin S, et al. Apparaatgestuurde gestimuleerde ademhaling in de thuissituatie: effecten op inspanningscapaciteit, long- en ventriculaire functie bij patiënten met chronisch hartfalen: een pilotstudie. Circulatie Hartfalen 2008; 1(3): 178-83.
21. Lachowska K, Bellwon J, Narkiewicz K, et al. Langetermijneffecten van apparaatgeleide langzame ademhaling bij stabiele hartfalenpatiënten met een verminderde ejectiefractie. Klinisch onderzoek in de cardiologie: officieel tijdschrift van de Duitse Cardiac Society 2019; 108(1): 48-60.
22. Kawecka-Jaszcz K, Bilo G, Drożdż T, et al. Effecten van apparaatgeleide langzame ademhalingstraining op inspanningscapaciteit, hartfunctie en ademhalingspatronen tijdens de slaap bij mannelijke en vrouwelijke patiënten met chronisch hartfalen. Pol Arch Intern Med 2017; 127(1): 8-15.
23. Lachowska K, Bellwon J, Moryś J, et al. Langzame ademhaling verbetert de cardiovasculaire reactiviteit op mentale stress en de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij patiënten met hartfalen met een verminderde ejectiefractie. Cardiologie tijdschrift 2020; 27(6): 772-9.
24. Roecker K, Metzger J, Scholz T, et al. Gewijzigde ventilatoire responskarakteristieken om te oefenen bij apneuduikers. Internationaal tijdschrift voor sportfysiologie en -prestaties 2014; 9(5): 757-65.

31. Marcin T, Trachsel LD, Dysli M, et al. Effect van op maat gemaakte intervaltraining met hoge intensiteit versus continue training met matige intensiteit op cardiorespiratoire fitheid na een hartinfarct: een gerandomiseerde gecontroleerde studie. Ann Phys Rehabil Med 2021: 101490.

38. Fletcher GF, Ades PA, Kligfield P, et al. Oefeningsnormen voor testen en trainen: een wetenschappelijke verklaring van de American Heart Association. Oplage 2013; 128(8): 873-934.

39. Duffin J. Meten van de respiratoire chemoreflexen bij mensen. Respir Physiol Neurobiol 2011; 177(2): 71-9.

40. Duffin J, Mohan RM, Vasiliou P, et al. Een model van de chemoreflexcontrole van de ademhaling bij mensen: meting van modelparameters. Respir Physiol 2000; 120(1): 13-26.

41. Guyenet PG. Regulatie van ademhaling en autonome uitstroom door chemoreceptoren. Compr Physiol 2014; 4(4): 1511-62.

42. Herzig D, Eser P, Omlin X, et al. Reproduceerbaarheid van hartslagvariabiliteit is afhankelijk van parameter en slaapstadium. Grenzen in de fysiologie 2017; 8: 1100.

43. Hartslagvariatie. Meetstandaarden, fysiologische interpretatie en klinisch gebruik. Task Force van de European Society of Cardiology en de North American Society of Pacing and Electrophysiology. Europees hartjournaal 1996; 17(3): 354-81.