Pusteøvelser mot dyspné hos hjertesviktpasienter for å forbedre kjemosensitivitet (Breathe-HF)

BAKGRUNN

Ventilatorisk ineffektivitet, oftest kvantifisert som en økt ventilasjon (V̇E) til karbondioksidutånding (V̇CO2) skråning under trening, er et landemerke for hjertesviktpasienter både med redusert og bevart ejeksjonsfraksjon (HFrEF, HFpEF).[1] Tallrike studier har funnet at høyere V̇E/V̇CO2-hellinger er assosiert med dårligere prognose.[2-4] Komponentene i V̇E/V̇CO2-skråningen er det arterielle CO2-partialtrykket (PaCO2), som påvirkes av hyperventilering, og pulmonal dødrom/tidalvolumforhold (VD/VT) som påvirkes av lungeperfusjonsavvik.[5] Den overdrevne responsen i ventilasjon av HFrEF-pasienter kan være forårsaket av overfølsomhet av kjemoreseptorer til CO2, [6] og/eller en sympatisk nervøs hyperaktivitet som vanligvis finnes hos HFrEF-pasienter, basert på en økt aktivering av metaboreseptorer i perifere musklers respons på økt anaerob metabolisme. [7] Kronisk sympatisk nervøs hyperaktivitet har blitt foreslått å redusere den aerobe kapasiteten til skjelettmuskulaturen basert på redusert kapillarisering[8] og redusert røde blodlegemer[9] som fører til et skifte i muskelfibertype mot et lavere innhold av type I-fibre. [10] Den påfølgende anaerobe muskelmetabolismen fører til økt muskeltretthet[11] og acidose allerede ved lave treningsnivåer, noe som utløser overdrevne responser ved ventilasjon.[12] Hyperventilering, på den annen side, er velkjent for å stimulere sympatisk nervøs aktivitet, og slik fortsetter den onde sirkelen av sympatisk nervøs aktivitet som driver hyperventilering og hyperventilering som aktiverer sympatisk nervøs aktivitet. [13] Dette antyder at hyperventilering ikke bare kan være en konsekvens av dårlig venstre ventrikkel (LV) funksjon, men også en driver.

Foruten farmasøytiske terapier og elektrofysiologiske intervensjoner, har treningsterapi vist seg å ha gunstige effekter på hemodynamiske og ventilatoriske parametere hos HFrEF[14] og HFpEF-pasienter.[15] Hovedmekanismene for trening antas å være redusert perifer motstand og dermed hjerte-etterbelastning ved forbedring av endotelfunksjonen, økt kapillarisering som fører til forbedret oksygenering av skjelettmuskulaturen og forbedret aerob metabolisme. [16] Til tross for de gunstige effektene av treningstrening i både senterbaserte og hjemmebaserte miljøer, [17, 18] har det vist seg at overholdelse av fysisk aktivitet er dårlig blant HFrEF-pasienter. [19] Overraskende nok har få studier målrettet ventilasjon direkte med terapeutiske tilnærminger. Bare tre studier har vurdert effekten av treg pustetrening på kardiorespiratorisk funksjon. [20, 21] Disse studiene fant forbedret fysisk funksjon, redusert blod- og lungearterietrykk, økt ejeksjonsfraksjon (EF), [20, 22] forbedret ventilasjonseffektivitet[20] og redusert søvnapné. [22] Videre fant de forbedret regulering av det autonome nervesystemet ved å redusere sympatisk drift og øke vagal aktivitet. [23] Det er ukjent om langsom pust kan øke PaCO2 tilstrekkelig til å endre sensitiviteten eller settpunktet til kjemoreseptorene. På den annen side har apnétrening vist seg å føre til store endringer i PaCO2-nivåer som tolereres av kjemoreseptorer i hvile og under trening. [24, 25] Men til dags dato er det ingen publiserte studier som har implementert apné i en pustetrening hos HF-pasienter. Videre har tidligere studier ikke undersøkt om effekten av langsom pust på å forbedre V̇E/V̇CO2-hellingen skyldtes en kronisk økning i PaCO2 eller en reduksjon i ventilatorisk dødrom.

HYPOTESE

Etterforskerne antar at en 12-ukers trening med nasal langsom pust etterfulgt av endeekspiratorisk apné basert på opplæring, senterbasert introduksjon og hjemmebasert 15 min/dag pustetrening vil være effektivt for å redusere den overdrevne ventilasjonsresponsen på trening.

METODER

Studere design

Prospektiv randomisert kontrollert studie. Kvalifiserte pasienter blir identifisert under deres årlige kontroll på hjertesviktklinikken og forebyggende kardiologi på Inselspital i Bern. Pasientene vil bli randomisert 1:1 (stratifisert for HFrEF/HFpEF og kjønn) til en intervensjons- og kontrollgruppe. Pasienter i intervensjonsgruppen utfører pustetreningen i tillegg til standardbehandling og de i kontrollgruppen får standardbehandling og får tilbud om pustetrening etter endt studie. Studiedesignet og pusteintervensjonen er utviklet med direkte input fra en pasientgruppe (fra pilotstudie).

Pusteinngrep

Respirasjonsmønstermodulasjonstreningen utføres hjemme i 12 uker to ganger daglig i 15 minutter per økt og består av tre komponenter: 1) opplæring om unormal ventilasjon ved hjertesvikt, effekt av ventilasjon på PaCO2 og det autonome nervesystemet, og kjemoreseptorfølsomhet ; 2) 1-3 økter med veiledet og overvåket ansikt-til-ansikt-trening med langsom nasal abdominal pusting og intermitterende apné støttet av Healer-vesten (L.I.F.E., Milano, Italia) måle elektrokardiogram (EKG), og brystekskursjoner på nivå med xiphoid, thorax manubrium og abdomen; 3) uavhengig hjemmebasert apnétrening støttet av utdelinger, videoer og ukentlige telefonsamtaler for å overvåke fremgang og etterlevelse, svare på spørsmål og oppmuntre til videre progresjon med varigheten av pusten.

Målinger

Målinger utføres ved besøk 1 før og besøk 2 ved slutten av intervensjonsperioden.

Kardiopulmonal treningstesting (CPET)

CPETs utføres på et syklusergometer i henhold til anbefalingene fra American Heart Association.[38] Rampetester utføres som tidligere beskrevet.[31] O2-forbruk og CO2-produksjon vil bli målt kontinuerlig i et åpent spirometrisk system (Quark, Cosmed, Roma, Italia) og registrert som gjennomsnittsverdier over 8 pust. Hvert 2. minutt blir pasientene spurt om deres oppfatning av dyspné på den modifiserte Borg-skalaen. V̇E/V̇CO2-helling fra hvile til ventilasjonsterskel 2 (VT2), topp V̇O2 og V̇O2 ved VT1 bestemmes som tidligere beskrevet.[31]

Blodanalyser

Blodprøver tas fra den antecubitale venen for analyse av hemoglobin og NT-proBNP. Arterialisert blod ekstraheres fra øreflippen i hvile og topptrening for analyse av PaCO2, oksygen (PaO2), bikarbonat og pH.

Følsomhet av kjemoreseptorer

Følsomheten til kjemoreseptorer måles ved hjelp av en repustprotokoll. [39] Forsøkspersonene hviler på rygg og puster gjennom et munnstykke fra et åpent spirometrisk system (Innocor, Cosmed, Roma, Italia). Med 3-veisventilen åpen for romluft, begynner testen med 2-5 minutter med hyperventilering, slik at partial CO2-trykk (PETCO2) faller. Etter hyperventilering puster motivet komfortabelt, mens 3-veisventilen byttes til pusteposen. Ekvilibrering av PCO2 i pose, lunger og arterielt blod til blandet venøst ​​blod oppnås ved å ta tre dype åndedrag. I løpet av de påfølgende minuttene får PETCO2 stige, mens PETO2 klemmes ved 150 mmHg under hyperoksisk testing, og ved 50 mmHg under en andre, hypoksisk testkjøring ved å mate 100 % O2 inn i kretsen via en port ved pusteposen. Sentral og perifer kjemorefleksrespons på CO2 estimeres ved forskjellen mellom hyperoksisk og hypoksisk ventilasjonsrespons. [40, 41]

Pasienten rapporterte utfall

Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) fylles ut under besøk 1 og besøk 2 for å vurdere livskvalitet og dyspné. Ved besøk 2 gjennomføres et strukturert intervju med pasienten for å vurdere gjennomførbarhet og barrierer med pustetreningen. Overholdelse av trening overvåkes basert på verbal informasjon fra pasientene under de ukentlige telefonsamtalene.

Hjertefrekvensvariabilitet (HRV) og pustefrekvens (BF)

HRV måles fra 24-timers EKG registrert med Healer vest (L.I.F.E., Milano, Italia) og analysert fra et segment under en dyp søvnfase som tidligere beskrevet av etterforskergruppen. [42] Lavfrekvent strøm (LF, ms2, 0,04-0,15 Hz), høyfrekvent effekt (HF, ms2, 0,15-0,4 Hz), og LF/HF analyseres [43]. BF måles med strekkmålere fra Healer vest.

UTFALL

Primært utfall er V̇E/V̇CO2-helning analysert ved ANCOVA med gjentatte mål korrigert for baseline-verdier og EF og kjønn.

Sekundære utfall er nadir av V̇E/V̇CO2-forholdet, pustemønster, VD/VT, topp V̇O2, V̇O2 ved VT1, hvilende PETCO2, perifer og sentral kjemoreseptorsensitivitet, arterielle blodgasser, NT-proBNP, hjertefrekvens, HRV, ventrikulær slag fra 24-timers EKG, KCCQ, gjennomførbarhet og overholdelse.

REFERANSER

1. Agostoni P, Guazzi M. Tren ventilasjonsineffektivitet ved hjertesvikt: noen ferske nyheter i veikartet for hjertesvikt med bevart fenotyping av ejeksjonsfraksjon. European journal of heart failure 2017; 19(12): 1686-9.
2. Ponikowski P, Francis DP, Piepoli MF, et al. Forbedret ventilasjonsrespons på trening hos pasienter med kronisk hjertesvikt og bevart treningstoleranse: markør for unormal kardiorespiratorisk reflekskontroll og prediktor for dårlig prognose. Opplag 2001; 103(7): 967-72.
3. Myers J, Arena R, Oliveira RB, et al. Det laveste VE/VCO2-forholdet under trening som en prediktor for utfall hos pasienter med hjertesvikt. Journal of cardiac failure 2009; 15(9): 756-62.
4. Nadruz W, Jr., West E, Sengelov M, et al. Prognostisk verdi av kardiopulmonal treningstesting ved hjertesvikt med redusert, mellomtone og bevart ejeksjonsfraksjon. Journal of the American Heart Association 2017; 6(11).
5. Johnson RL, Jr. Gassutvekslingseffektivitet ved kongestiv hjertesvikt. Opplag 2000; 101(24): 2774-6.
6. Chua TP, Clark AL, Amadi AA, et al. Sammenheng mellom kjemosensitivitet og ventilasjonsresponsen på trening ved kronisk hjertesvikt. Journal of American College of Cardiology 1996; 27(3): 650-7.
7. Scott AC, Davies LC, Coats AJ, et al. Forholdet mellom metaboreseptorer i skjelettmuskulaturen i øvre og nedre lemmer med respiratorisk kontroll hos pasienter med hjertesvikt. Klinisk vitenskap (London, England: 1979) 2002; 102(1): 23-30.
8. Duscha BD, Kraus WE, Keteyian SJ, et al. Kapillærtetthet av skjelettmuskulatur: en medvirkende mekanisme for treningsintoleranse i klasse II-III kronisk hjertesvikt uavhengig av andre perifere endringer. Journal of American College of Cardiology 1999; 33(7): 1956-63.
9. Hirai DM, Musch TI, Poole DC. Trening ved kronisk hjertesvikt: forbedring av O2-transport og utnyttelse av skjelettmuskulaturen. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2015; 309(9): H1419-39.
10. Sullivan MJ, Duscha BD, Klitgaard H, et al. Endret uttrykk for tung myosinkjede i menneskelig skjelettmuskulatur ved kronisk hjertesvikt. Med Sci Sports Exerc 1997; 29(7): 860-6.
11. Schulze PC, Linke A, Schoene N, et al. Funksjonelle og morfologiske skjelettmuskelavvik korrelerer med redusert elektromyografisk aktivitet ved kronisk hjertesvikt. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2004; 11(2): 155-61.
12. Piepoli M, Clark AL, Volterrani M, et al. Bidrag av muskelafferenter til hemodynamiske, autonome og ventilasjonsresponser på trening hos pasienter med kronisk hjertesvikt: effekter av fysisk trening. Opplag 1996; 93(5): 940-52.
13. Coats AJ, Clark AL, Piepoli M, et al. Symptomer og livskvalitet ved hjertesvikt: muskelhypotesen. Br Heart J 1994; 72(2 Suppl): S36-9.
14. Tucker WJ, Lijauco CC, Hearon CM, Jr., et al. Mekanismer for forbedring av topp VO(2) med treningstrening ved hjertesvikt med redusert eller bevart ejeksjonsfraksjon. Heart Lung Circ 2018; 27(1): 9-21.
15. Fu TC, Yang NI, Wang CH, et al. Aerob intervalltrening fremkaller ulike hemodynamiske tilpasninger mellom hjertesviktpasienter med bevart og redusert utkastningsfraksjon. Am J Phys Med Rehabil 2016; 95(1): 15-27.
16. Hambrecht R, Niebauer J, Fiehn E, et al. Fysisk trening hos pasienter med stabil kronisk hjertesvikt: effekter på kardiorespiratorisk kondisjon og ultrastrukturelle abnormiteter i benmuskler. Journal of American College of Cardiology 1995; 25(6): 1239-49.
17. Ruku DM, Tran Thi TH, Chen HM. Effekt av senterbasert eller hjemmebasert motstandstrening på muskelstyrke og VO(2)-topp hos pasienter med HFrEF: En systematisk oversikt og metaanalyse. Enferm Clin (engelsk utgave) 2021.
18. Long L, Mordi IR, Bridges C, et al. Treningsbasert hjerterehabilitering for voksne med hjertesvikt. Cochrane Database Syst Rev 2019; 1(1): Cd003331.
19. Cooper LB, Mentz RJ, Sun JL, et al. Psykososiale faktorer, treningsoverholdelse og resultater hos hjertesviktpasienter: Innsikt fra hjertesvikt: En kontrollert prøve som undersøker resultater av treningstrening (HF-ACTION). Sirkulasjon Hjertesvikt 2015; 8(6): 1044-51.
20. Parati G, Malfatto G, Boarin S, et al. Enhetsstyrt tempopusting i hjemmemiljøet: effekter på treningskapasitet, lunge- og ventrikkelfunksjon hos pasienter med kronisk hjertesvikt: en pilotstudie. Sirkulasjon Hjertesvikt 2008; 1(3): 178-83.
21. Lachowska K, Bellwon J, Narkiewicz K, et al. Langtidseffekter av apparatstyrt langsom pust hos stabile hjertesviktpasienter med redusert ejeksjonsfraksjon. Klinisk forskning i kardiologi: offisielt tidsskrift for German Cardiac Society 2019; 108(1): 48-60.
22. Kawecka-Jaszcz K, Bilo G, Drożdż T, et al. Effekter av enhetsveiledet langsom pustetrening på treningskapasitet, hjertefunksjon og respirasjonsmønstre under søvn hos mannlige og kvinnelige pasienter med kronisk hjertesvikt. Pol Arch Intern Med 2017; 127(1): 8-15.
23. Lachowska K, Bellwon J, Moryś J, et al. Langsom pust forbedrer kardiovaskulær reaktivitet mot psykisk stress og helserelatert livskvalitet hos hjertesviktpasienter med redusert ejeksjonsfraksjon. Kardiologisk tidsskrift 2020; 27(6): 772-9.
24. Roecker K, Metzger J, Scholz T, et al. Modifiserte respiratoriske responsegenskaper for trening hos dykkere som holder pusten. International journal of sports physiology and performance 2014; 9(5): 757-65.

31. Marcin T, Trachsel LD, Dysli M, et al. Effekt av egentilpasset intervalltrening med høy intensitet versus moderat intensitet kontinuerlig trening på kardiorespiratorisk kondisjon etter hjerteinfarkt: En randomisert kontrollert studie. Ann Phys Rehabil Med 2021: 101490.

38. Fletcher GF, Ades PA, Kligfield P, et al. Treningsstandarder for testing og trening: en vitenskapelig uttalelse fra American Heart Association. Opplag 2013; 128(8): 873-934.

39. Duffin J. Måling av respiratoriske kjemoreflekser hos mennesker. Respir Physiol Neurobiol 2011; 177(2): 71-9.

40. Duffin J, Mohan RM, Vasiliou P, et al. En modell av chemoreflex-kontrollen av pusting hos mennesker: måling av modellparametere. Respir Physiol 2000; 120(1): 13-26.

41. Guyenet PG. Regulering av pust og autonome utstrømninger av kjemoreseptorer. Compr Physiol 2014; 4(4): 1511-62.

42. Herzig D, Eser P, Omlin X, et al. Reproduserbarheten av hjertefrekvensvariasjon er parameter- og søvnstadiumavhengig. Frontiers in physiology 2017; 8:1100.

43. Hjertefrekvensvariasjon. Standarder for måling, fysiologisk tolkning og klinisk bruk. Task Force fra European Society of Cardiology og North American Society of Pacing and Electrophysiology. European heart journal 1996; 17(3): 354-81.