Atriumaanhangsel Microtransplantaten ter ondersteuning van hartherstel na hartchirurgie (AAMS2)

ACHTERGROND EN BETEKENIS

Wereldwijd overlijden jaarlijks 17,9 miljoen mensen aan hart- en vaatziekten. Ischemische hartziekte (IHD) is de oorzaak in de helft van deze gevallen, waardoor het wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaak is [GBD 2017]. Terwijl wereldwijd 126,5 miljoen patiënten aan IHD lijden, zijn er in Europa 30,3 miljoen patiënten [Timmis 2018].

IHD wordt gekenmerkt door progressief groter wordende atherosclerotische coronaire plaques. Deze ziekte-hotspots veroorzaken niet alleen myocardiale hypoxie, winterslaap van cardiomyocyten, apoptose en interstitiële fibrose, maar zijn ook vatbaar voor erosie en scheuren. Plaqueruptuur activeert krachtig het hemostatische systeem, wat resulteert in trombotische coronaire occlusie, myocardinfarct (MI) en de dood van hartweefsel. Door verbeterde acute zorg overleven de patiënten steeds vaker de acute fase en wordt de plaats van de verwonding uiteindelijk vervangen door een litteken dat typisch het vullen en pompen van het hart belemmert [Cohn 2000]. Afhankelijk van de omvang van het letsel en het resulterende litteken leidt de verhoogde werkdruk uiteindelijk tot nadelige remodellering en het ontstaan ​​van hartfalen (HF), een onomkeerbaar en invaliderend klinisch syndroom met een slechte prognose [Taylor 2017, Cohn 2000]. Er is gemeld dat HF ​​als gevolg van een ischemische etiologie varieert van 29% tot 45% [Groenewegen 2020]. Een recente meta-analyse suggereert bijvoorbeeld dat de "alle typen" HF-prevalentie, inclusief de voorheen niet-herkende gevallen via echocardiografische screening op basis van de bevolking, zo hoog is als 11,8% onder de algemene bevolking ouder dan 65 jaar [van Riet 2016].

CABG-chirurgie is de geprefereerde revascularisatiemethode voor patiënten met ernstig voortgeschreden IHD [Rihal 2003]. In Europa werden in 2016 meer dan 245.000 CABG-operaties uitgevoerd [Eurostat 2015]. Ongeacht de leeftijd is aangetoond dat CABG-chirurgie een algeheel gunstig effect heeft op ischemische symptomen en mortaliteit [Freitas 2019].

Hartgenezing door regeneratie in plaats van littekenvorming zou de IHD met zijn complicaties kunnen kantelen in de richting van een steeds beter beheersbare, zelfs geneesbare ziekte. Terwijl de harten van sommige gewervelde dieren gedurende hun hele leven genezen door regeneratie, is dit vermogen bij knaagdieren beperkt tot de eerste levensweek [Cutie 2021]. Heel vroeg in het leven lijkt ook het menselijk hart het vermogen te hebben om te regenereren na ischemie [Haubner 2016].

Het is complex gebleken om cardiaal regeneratief herstel in volwassen menselijk hart te activeren. Hiervoor zijn veel stam-, progenitor- en gedifferentieerde cellen getest [Cambria 2017]. Hoewel deze onderzoeken veelbelovende resultaten hebben opgeleverd, blijven de therapieën complex en kostbaar, wat de behoefte aan meer klinisch rechtlijnige benaderingen benadrukt. Aangetoond is dat cellen afkomstig van atriale appendages regeneratieve hartgenezing kunnen stimuleren in de context van ischemische hartschade [Koninckx 2013, Detert 2018, Evens 2021]. Zoals gepositioneerd door de European Society of Cardiology, worden veel weefselmanipulatiebenaderingen, waaronder epicardiale extracellulaire matrix (ECM) patch-transplantatie, benadrukt als veelbelovende toekomstige therapieën voor ischemisch HF [Madonna 2019]. Deze benaderingen zouden de lokale persistentie en levensvatbaarheid van de gecotransplanteerde cellen kunnen verbeteren - een belangrijk obstakel dat in eerdere studies werd geïdentificeerd.

ALGEMEEN CONCEPT

Voor de therapie gebruiken we het eigen hartweefsel van de patiënt uit het rechter hartoor. Noch het linker noch het rechter atriale aneurysma (respectievelijk LAA en RAA) dragen rechtstreeks bij aan de pompfunctie van het hart. Een stuk van de RAA kan veilig worden geoogst bij het inbrengen van de rechter atriale canule tijdens de opstelling van de hart- en longmachine aan het begin van CABG [Lampinen 2017, Nummi 2017, Nummi 2021]. In de AAMS2-studie wordt een stuk van het RAA-weefsel gebruikt als epicardiaal getransplanteerde, in een patch omhulde en mechanisch geëxpandeerde microtransplantaten van het atriumaanhangsel (AAM's). Deze therapie kan worden toegediend tijdens een enkele CABG-operatie.

VORIGE RESULTATEN

In een preklinisch muismodel van MI en HF werden de effecten van epicardiale AAMs-patches vergeleken met acellulaire ECM-patches. De resultaten toonden bescherming van het myocardweefsel, verminderde littekenvorming en behoud van de hartfunctie [Xie 2020]. Verder toonde massaspectrometrie gebaseerde kwantitatieve proteomics wijdverspreide regeneratieve en cardioprotectieve effecten in het myocardium aan, waaronder verminderde oxidatieve stress en AAMs-gemedieerde inductie van myocardiaal glycolytisch metabolisme, een proces geassocieerd met een verhoogd regeneratief vermogen van myocardium [Lalowski 2018, Nakada 2017, Kimura 2015, Puente 2014].

De AAMs-patchtherapie is overgegaan tot klinisch gebruik. Na de first-in-man toepassing van AAM's [Nummi 2019], werden de veiligheid en haalbaarheid van de epicardiale AAM-transplantatie tijdens CABG onlangs bevestigd [Nummi 2021]. Bovendien, aangezien deze studie een grotere dikte van het levensvatbare myocardium in de littekenzone suggereerde, leverde het de eerste indicatie van therapeutisch voordeel op [Nummi 2021].

DOELSTELLINGEN EN OVERZICHT

Deze AAMS2 gerandomiseerde, dubbelblinde en gecontroleerde studie evalueert het effect van epicardiaal getransplanteerde AAM's als adjuvante therapie bij CABG-chirurgie. De primaire eindpunten van de studie zijn veranderingen in de hartfunctie en -structuur, zoals geëvalueerd met behulp van late gadolinium-enhancement cardiale magnetische resonantiebeeldvorming (LGE-CMRI) na 6 maanden follow-up na de operatie in vergelijking met preoperatieve LGE-CMRI.

De studie schrijft 50 patiënten in in een 1:1 groepstoewijzingsverhouding aan de studiegroepen (CABG of AAMs flard met CABG). Autoloog RAA-weefsel wordt tijdens CABG van alle deelnemers uit de RAA geoogst en op basis van randomisatie wordt het stuk RAA-weefsel perioperatief verwerkt tot AAM's of gecryoopslagd voor biochemische analyses. De AAM's, ingebed in fibrinematrixgel, worden op een ECM-blad geplaatst, dat vervolgens epicardiaal op zijn plaats wordt gehecht. Om het ischemisch littekengebied te lokaliseren als de epicardiale transplantatieplaats, wordt LGE-CMRI preoperatief uitgevoerd. Onderzoeksbloedmonsters worden preoperatief verzameld, evenals bij de follow-up van 3 en 6 maanden na de operatie. Transthoracale echocardiografie (TTE), LGE-CMRI, symptoomschaalmetingen en 6-minuten wandeltest (6MWT) worden preoperatief en bij de follow-up na 6 maanden uitgevoerd.

METHODEN

1. Patiëntselectie, inschrijving, ethiek en tijdlijn - De patiënten die voldoen aan de geschiktheids- en uitsluitingscriteria, zoals beoordeeld door een cardioloog, worden geselecteerd uit de lijst van electieve hartoperaties van het ziekenhuis. De medicatie van de patiënt wordt volgens de huidige richtlijnen geoptimaliseerd door de behandelend cardioloog. De gebruikelijke wachttijd op de lijst varieert van 2 tot 8 weken. In deze tijd kunnen medicatiewijzigingen van kracht worden vóór de operatie. Later worden de gerekruteerde patiënten opgeroepen voor een bezoek aan de klinische controle (aangeduid als de follow-up na 3 maanden) en een speciaal onderzoeksbezoek (6-8 maanden na de operatie, aangeduid als de follow-up na 6 maanden).

   Alle patiënten krijgen informatie over het onderzoek. Voordat een proefpersoon een onderzoeksprocedure ondergaat, zal er een discussie over geïnformeerde toestemming worden gevoerd en is schriftelijke geïnformeerde toestemming voor deelname vereist. Het onderzoek zal worden uitgevoerd volgens de Verklaring van Helsinki over ethische principes voor medisch onderzoek met menselijke proefpersonen [World Medical Association 2013]. De studie is goedgekeurd door de ethische commissie van het ziekenhuisdistrict van Helsinki en Uusimaa (HUS; Dnr. HUS/12322/2022). De geschatte start van de rekrutering van patiënten is december 2022 met een geschatte volledige voltooiingsdatum van de studie in december 2025. De deelnemer wordt uitgesloten van deelname aan het onderzoek (screening mislukt), als na optimalisatie van de medicatie geen zichtbaar litteken kan worden vastgesteld en de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥50% is bij preoperatieve LGE-CMRI. Dit geldt ook als de LGE-CMRI niet voorafgaand aan CABG is uitgevoerd.

2. Eindpunten-De proefeindpunten worden vermeld in een apart gedeelte. De primaire eindpunten zijn gericht op veranderingen in cardiale fibrose zoals geëvalueerd door LGE-CMRI en circulerende niveaus van N-terminaal prohormoon van hersennatriuretisch peptide (NT-proBNP). De secundaire eindpunten concentreren zich op andere werkzaamheidsparameters, evenals op veiligheid en haalbaarheid van de therapie.
3. Randomisatie en blindering - Patiënten worden gerandomiseerd in CABG- of AAM-groepen met behulp van op geslacht gestratificeerde blokrandomisatie via de openlijk beschikbare online tool op www.sealedenvelope.com met blokgrootte 2 en 4, en stratificatie naar geslacht (vrouw, man). Randomisatie wordt uitgevoerd door de Universiteit van Helsinki (hoofddocent Esko Kankuri). Verzegelde enveloppen met lopende nummers met de gerandomiseerde toewijzingsinformatie worden uitgedeeld aan de onderzoeksverpleegkundige, die elke respectievelijke envelop opent aan het begin van de operatie van elke patiënt. De studieverpleegkundige houdt toezicht op de toewijzing op een dubbelblinde manier, waarbij de patiënt en de beoordelende cardioloog en radiologen blind blijven voor de toewijzing van de onderzoeksgroep. Gezien de aard van de behandeling (transplantatie versus geen transplantatie) is het onmogelijk om de opererende chirurg of de studieverpleegkundige blind te maken voor de toewijzingen. Alle LGE-CMRI- en TTE-metingen en laboratoriumanalyses worden uitgevoerd door onderzoekers die blind zijn voor de groepstoewijzingen.
4. Voorbereiding en toediening van atriale aneurysma-microtransplantaten - Een stuk van de RAA wordt geoogst aan het begin van een hartoperatie na canulatie van het rechter atrium. Het RAA-weefsel wordt gewogen en mechanisch verwerkt tot microtransplantaten zoals eerder beschreven [Lampinen 2017, Nummi 2017, Nummi 2021] met behulp van het Rigeneracon-mes (Rigenera-system, HBW s.r.l., Turijn, Italië). Specifieke instrumentatiekits met CE-markering ter ondersteuning van weefselverwerking in de operatiekamer zijn verkrijgbaar bij EpiHeart Oy (Helsinki, Finland). De microtransplantaten worden uitgespreid op een pericardiale matrixplaat (Equine Pericardium Patch, Autotissue GmbH, Berlijn, Duitsland) en ingebed in een kleine hoeveelheid verdunde fibrineweefsellijm (Tisseel, Baxter AG, Wenen, Oostenrijk). De AAMs-pleister wordt gekoeld (+6 - +8C), afgedekt en steriel gehouden tijdens het wachten op transplantatie.
5. Algemene verordening gegevensbescherming - De gegevens die tijdens de proef worden verzameld, voldoen aan de EU-regelgeving voor de bescherming van persoonlijke gezondheidsgegevens, waaronder de algemene verordening gegevensbescherming (AVG).
6. Bloedmonsters - Een bloedmonster voor NT-pro-BNP-meting, een gouden standaard biomarker voor HF-evaluatie [McKie 2016], wordt preoperatief afgenomen en bij follow-ups van zowel 3 als 6 maanden. Bovendien beoordeelt de AAMS2-studie bloed-, plasma- en RAA-weefselmonsters op hun RNA-transcripten met een nieuwe focus op hun post-transcriptionele modificaties, zoals eerder beschreven [Sikorski 2021, Sikorski 2022]. Echter, om een ​​adequate opbrengst aan natief RNA te garanderen, wordt in plaats van 3 ml x 5 TEMPUS(TM) RNA-gestabiliseerd bloed per bezoek afgenomen, 3 ml x 8 afgenomen. Deze modificaties omvatten een biologische grens in de genetica die een belangrijke bijdrager en regulator onthult van veel cellulaire functies en pathofysiologische aandoeningen, waaronder IHD en ischemisch HF [Qin 2021, Sikorski 2022]. Aangezien de informatie over bloedepitranscriptomics in humane IHD en HF schaars blijft [Sikorski 2022], heeft de AAMS2-studie tot doel inzicht te verschaffen in de door AAMs-behandeling geïnduceerde veranderingen in de bloedepitranscriptomen. De focus ligt met name op de twee meest voorkomende modificaties, N6-methyladenosine (m6A) en adenosine-naar-inosine (A-naar-I) bewerking.
7. RAA-weefselmonsters - Het verwijderde stuk RAA-weefsel van de controlegroep wordt verzameld als monster voor biochemische analyses. Het stuk RAA-weefsel wordt in tweeën gedeeld en opgeslagen (RNAlater of formaldehyde-ethanol) voor daaropvolgende op epitranscriptomics gerichte evaluaties, zoals eerder beschreven [Sikorski 2021].
8. Echocardiografie - Alle deelnemers worden preoperatief beoordeeld met een elektrocardiogram en TTE en na 6 maanden follow-up postoperatief. De TTE-opnames worden uitgevoerd met aangewezen cardiologen. Deze opnames omvatten zowel anatomische als functionele beoordelingen van ventrikels, boezems en kleppen. Tijdens preoperatieve TTE, voorafgaand aan de hierboven beschreven RAA-monsterafname voor AAM's, wordt bijzondere aandacht besteed aan de atriale appendages en de atria die geschikt zijn voor anatomische karakterisering. Bovendien wordt de aanwezigheid of afwezigheid van pericardiale effusie, trombus en aneurysma geregistreerd. Perfusie-anesthesioloog zal tijdens de anesthesie transesofageale echocardiografie (TEE) uitvoeren in de operatiekamer om zowel de linker als de rechter atriumaanhangsels te evalueren op bloedstroomsnelheden, mogelijk slib en trombus vóór CABG.
9. Cardiale magnetische resonantiebeeldvorming met late gadoliniumverbetering (LGE-CMRI) - Een 1,5-T MRI-scanner voor het hele lichaam (Siemens Sola of Avanto-fit, Siemens AG, Erlangen, Duitsland) wordt gebruikt voor LGE-CMRI-beeldacquisitie. Cardiale structuur en functie worden geëvalueerd met een gestandaardiseerd LGE-CMRI-protocol met behulp van elektrocardiogram en respiratoire poorten. Filmbeelden met korte as worden gebruikt voor volumetrische metingen van de linker- en rechterventrikel. De contractiliteit van het myocard wordt geëvalueerd met behulp van longitudinale, circumferentiële en radiale spanningsmetingen van cinebeelden met korte en lange as. LGE wordt beoordeeld om het infarctvolume en de massa te meten met behulp van 5-SD halfautomatische versterkingsschatting, zoals eerder gesuggereerd voor halfautomatische drempels voor infarctdetectie [Schulz-Menger 2020]. Beeldnabewerking wordt uitgevoerd met Medis Suite-software (Medis Medical Imaging Systems, Leiden, Nederland) met QMass- en QStrain-toepassingen.
10. Beoordeling van de kwaliteit van leven Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) wordt gemeten met behulp van de RAND36 (SF36) verkorte vragenlijst [Hays 2001]. De vragenlijst is gestandaardiseerd met gespecificeerde gemiddelde en standaarddeviatiewaarden voor acht dimensies die variëren van fysiek functioneren en subjectief gevoel van vitaliteit en gezondheid tot lichamelijke pijn. De verkregen scores worden vergeleken met een Fins cohort met een chronische ziekte. Ook wordt de symptoomevaluatie van een proefpersoon uitgevoerd voor de twee hoofdsymptomen van IHD en HF, angina pectoris en inspanningsdyspnoe, met gestandaardiseerde classificatiesystemen ontwikkeld door respectievelijk de Canadian Cardiovascular Society (CCS) en de New York Heart Association (NYHA). Campeau 1976, Russell 2009]. Ten slotte wordt een looptest van zes minuten (6MWT) beoordeeld om objectieve morbiditeitsmetingen te verkrijgen [Bittner 1993]. Al deze parameters worden zowel preoperatief als bij het 6 maanden durende follow-upbezoek postoperatief beoordeeld. NYHA- en CCS-klassen worden ook geregistreerd na 3 maanden klinische follow-up.
11. Statistische analyses - Vermogensanalyse werd uitgevoerd met behulp van SAS 9.4 TS Level 1M4-software (SAS Institute Inc., Cary, NC, VS), de POWER-procedure Wilcoxon-Mann-Whitney-test met de vaste scenario-elementen O'Brien-Castelloe-benaderingsmethode en tweezijdige statistische evaluatie. De steekproefgegevens van de poweranalyse zijn afgeleid van de vorige open-label AAMs-studie [Nummi 2021]. Bij een totale steekproefomvang van 50 (twee groepen, groepsgrootte 25, verdeling 1:1) leveren deze parameters een vermogen op van meer dan 80% bij een α van 0,05. Vergelijkingen tussen groepen worden uitgevoerd met de Mann Whitney U-test. Ordinale variabelen worden getest met de Chi-Square-toets. Meerdere vergelijkingen worden gecorrigeerd met de Bonferroni-methode, significante bevindingen worden groepsgewijs verder getest met behulp van de Mann Whitney U-test. Gegevens over kwaliteit van leven worden gepresenteerd als gemiddelden en geanalyseerd met de Independent Samples t-test (tweezijdig). Analyses worden uitgevoerd met het programma IBM SPSS Statistics 27 (IBM Corp., Armonk, NY) of gelijkwaardig. Tijdens de proef kunnen de gegevens gefaseerd worden geanalyseerd en gepubliceerd.
12. Gegevensverzameling preoperatief en postoperatief tijdens de follow-up Klinische, laboratorium- en medicamenteuze behandelingsgegevens worden verzameld in de elektronische medische dossiers van het ziekenhuis. Na ontslag en tijdens de follow-up kunnen patiënten terecht bij de eerste lijn. Elk bezoek met betrekking tot de operatie of hun conditie van het cardiovasculaire systeem, evenals veranderingen in de medicamenteuze behandeling, worden verzameld door de onderzoekers van het onderzoek. Deze gegevens worden gepseudonimiseerd opgeslagen met de overige gegevens van die patiënt.

13. Gegevensopslag, beheer en delen - De geproduceerde gegevens worden tijdens analyses opgeslagen op de netwerkharde schijven van HUS en UH en op de servers van CSC - IT CENTER FOR SCIENCE LTD. (Finland) speciaal ontworpen voor de opslag van gevoelige gegevens, allemaal met geautomatiseerde back-ups. Direct identificerende patiëntgegevens met bijbehorende pseudonimiseringssleutels en randomiseringscodes worden opgeslagen in een sleutelregister binnen de veilige ziekenhuissystemen met geautomatiseerde back-up en toegangscontrole. De toegang tot de registers wordt gecontroleerd via op rollen gebaseerde toegangsrechten, en alleen de onderzoekers die zijn gespecificeerd in de registerbeschrijving die is goedgekeurd door de HUS Ethics Committee, hebben toegang tot de gegevens daarin. PI-onderzoeker docent Pasi Karjalainen is de verantwoordelijke voor de basisregistratie en de inhoud daarvan.

    De TTE-gegevens van deelnemers zijn toegankelijk via IntelliSpace-software (Philips, Nederland) die uiteindelijk wordt opgeslagen op de Microsoft® Azure Cloud, die voldoet aan de HUS-richtlijnen voor gegevensbeveiliging. De LGE-CMRI-gegevens en -rapporten worden opgeslagen in het digitale HUS-beeldarchiverings- en communicatiesysteem (PACS). Indien nodig worden de LGE-CMRI-gegevens intern overgedragen tussen de servers van het HUS Medical Imaging Center om beeldanalyse met geschikte CMR-software mogelijk te maken. Casusrapportformaten worden zowel fysiek opgeslagen in het HUS-gebouw met toegangscontrole als elektronisch in het onderzoeksregister.

    De toegangen tot het onderzoeksregister worden gecontroleerd via op rollen gebaseerde toegangsrechten en alleen de leden van het onderzoeksteam die afzonderlijk zijn gespecificeerd in het registerbeschrijvingsdocument, goedgekeurd door de HUS Ethics Committee, hebben toegang tot de gegevens daarin. Alle werkstations, netwerkschijven en servers zijn beveiligd met een wachtwoord.

    Voorafgaand aan het delen van gepseudonimiseerde gegevens met de academische studiemedewerkers binnen of buiten de Europese Unie, ongeacht of dit wordt uitgevoerd via CSC - IT CENTER FOR SCIENCE LTD. (Finland) servers of met sterke wachtwoordbeveiligde harde schijven vervoerd door een officiële koerier van de Universiteit van Helsinki of het Universitair Ziekenhuis van Helsinki, de verantwoordelijke samenwerkende wetenschapper of de vertegenwoordiger van de aangesloten instelling zal de Material Transfer Agreement (MTA) ondertekenen. Deze MTA's zullen de standaardcontractbepalingen (SCC's) van de EU-commissie gebruiken om de toegang, d.w.z. de overdracht, van de gepseudonimiseerde gegevens te beschermen. Ook moet al het personeel dat met gepseudonimiseerde gegevens omgaat, een officiële HUS-geheimhoudings- en gegevensbeveiligingsverklaring ondertekenen. Bovendien is de CSC - IT CENTRE FOR SCIENCE LTD. vereist dat elke medewerker zijn eigen overeenkomst inzake gegevensgeheimhouding ondertekent voordat hij toegang krijgt tot de gepseudonimiseerde gegevens.

    In principe worden de geproduceerde gegevens met pseudoniemen na de actieve fase van de proef gedurende 15 jaar (2040) opgeslagen op de servers van het Finse IT-centrum voor wetenschap CSC (SD-Apply). Hierna worden de gegevens geanonimiseerd door alle pseudoniemen te wissen en voor onbepaalde tijd samengesteld. Een apart Comité Gegevenstoegang zal toezicht houden op het hergebruik van de opgeslagen gegevens. Ook kunnen de sequencing-datasets met geanonimiseerde metadata op groepsniveau beschikbaar worden gesteld na publicatie door ze te uploaden naar repositories zoals het European Nucleotide Archive (ENA) van het European Molecular Biology Laboratory European Bioinformatics Institute (EMBL-EBI, Cambridge, UK) of de Gene Expression Omnibus (GEO) functionele genomics-databaserepository (National Center for Biotechnology Information NCBI, Bethesda, MD, VS).

14. Proefmonitoring - De AAMS2-studie zal extern worden gecontroleerd door het Clinical Research Institute, Helsinki University Central Hospital (HUCH) of een gelijkwaardige monitoringdienstverlener, om de rechten, veiligheid en het welzijn van de proefpersonen te waarborgen. Er zal een gedetailleerd monitoringplan worden opgesteld met de dienstverlener en de onderzoeksgroep voordat een patiënt voor het onderzoek wordt geworven.
15. Onderzoeksteam - De AAMS2-studie wordt uitgevoerd in samenwerking met het HUS Heart and Lung Center (PI-docent Pasi Karjalainen, en co-PI Antti Vento MD PhD) en de Universiteit van Helsinki (docent Esko Kankuri MD PhD). De studieverpleegkundige overziet en organiseert, samen met de PI, patiëntenscreening, werving, informeren en contacteren (via telefoon of mail), verwerking van perioperatieve AAM's en reservering van controlebezoeken. Bovendien organiseert de studieverpleegkundige de logistiek van de onderzoeksmonsters in samenwerking met wetenschappers van de Universiteit van Helsinki. Randomisatie wordt uitgevoerd aan de Universiteit van Helsinki. De CABG-operatie en het aanbrengen van de AAMs-pleister wordt uitgevoerd door HUS Heart and Lung Center. LGE-CMRI-beeldvorming en -analyses worden uitgevoerd door de HUS-afdeling Radiologie en de Universiteit van Helsinki. De patiëntenscreening, werving, zowel preoperatieve als postoperatieve klinische bezoeken, waaronder TTE-opnamen, en klinische evaluatie worden uitgevoerd door de Cardiac Unit, het HUS Hart- en Longcentrum. Een hartanesthesioloog zal de belangrijkste postoperatieve parameters registreren. Analyse van epitranscriptomische en andere biomarkers wordt georganiseerd door de Universiteit van Helsinki, Faculteit Geneeskunde, Afdeling Farmacologie.