Vorhofohr-Mikrotransplantate zur Unterstützung der Herzreparatur nach einer Herzoperation (AAMS2)

HINTERGRUND UND BEDEUTUNG

Weltweit sterben jedes Jahr 17,9 Millionen Menschen an Herz-Kreislauf-Erkrankungen. In der Hälfte dieser Fälle ist die ischämische Herzkrankheit (IHD) die Ursache und damit die weltweit führende Einzeltodesursache [GBD 2017]. Während weltweit 126,5 Millionen Patienten an IHD leiden, sind in Europa 30,3 Millionen Patienten betroffen [Timmis 2018].

IHD ist gekennzeichnet durch sich fortschreitend vergrößernde atherosklerotische Koronarplaques. Diese Krankheits-Hotspots treiben nicht nur myokardiale Hypoxie, Kardiomyozyten-Winterschlaf, Apoptose und interstitielle Fibrose voran, sondern sind auch anfällig für Erosion und Ruptur. Plaqueruptur aktiviert das hämostatische System gewaltsam, was zu thrombotischer Koronarokklusion, Myokardinfarkt (MI) und Tod von Herzgewebe führt. Durch die verbesserte Akutversorgung überleben die Patienten zunehmend die Akutphase und die Verletzungsstelle wird schließlich durch eine Narbe ersetzt, die typischerweise das Füllen und Pumpen des Herzens einschränkt [Cohn 2000]. Abhängig vom Ausmaß der Verletzung und der daraus resultierenden Narbe führt die erhöhte Arbeitsbelastung schließlich zu einem unerwünschten Umbau und der Entstehung von Herzinsuffizienz (HF), einem irreversiblen und behindernden klinischen Syndrom mit schlechter Prognose [Taylor 2017, Cohn 2000]. Es wurde berichtet, dass Herzinsuffizienz aufgrund einer ischämischen Ätiologie zwischen 29 % und 45 % schwankt [Groenewegen 2020]. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse legt zum Beispiel nahe, dass die Prävalenz von Herzinsuffizienz „aller Art“, einschließlich der zuvor nicht erkannten Fälle durch bevölkerungsbasiertes echokardiografisches Screening, in der Allgemeinbevölkerung über 65 Jahren bei bis zu 11,8 % liegt [van Riet 2016].

Die CABG-Operation ist die bevorzugte Revaskularisierungsmethode für Patienten mit schwer fortgeschrittener IHD [Rihal 2003]. In Europa wurden im Jahr 2016 mehr als 245.000 CABG-Operationen durchgeführt [Eurostat 2015]. Unabhängig vom Alter hat sich gezeigt, dass die CABG-Operation insgesamt einen positiven Effekt auf ischämische Symptome und Mortalität hat [Freitas 2019].

Herzheilung durch Regeneration statt Narbenbildung könnte die IHD mit ihren Komplikationen zu einer zunehmend beherrschbaren, sogar heilbaren Krankheit führen. Während die Herzen mancher Wirbeltiere lebenslang durch Regeneration heilen, ist diese Fähigkeit bei Nagern auf die erste Lebenswoche beschränkt [Cutie 2021]. Auch das menschliche Herz scheint schon sehr früh im Leben über eine Regenerationsfähigkeit nach einer Ischämie zu verfügen [Haubner 2016].

Es hat sich als komplex erwiesen, die kardiale regenerative Reparatur im Herzen eines erwachsenen Menschen zu aktivieren. Viele Stamm-, Vorläufer- und differenzierte Zellen wurden diesbezüglich getestet [Cambria 2017]. Obwohl diese Untersuchungen vielversprechende Ergebnisse geliefert haben, bleiben die Therapien komplex und kostspielig, was den Bedarf an klinisch einfacheren Ansätzen unterstreicht. Aus Vorhofohren gewonnene Zellen haben sich als fähig erwiesen, die regenerative Herzheilung im Rahmen einer ischämischen Herzschädigung zu stimulieren [Koninckx 2013, Detert 2018, Evens 2021]. Wie von der European Society of Cardiology positioniert, werden viele Tissue-Engineering-Ansätze, einschließlich der Patch-Transplantation der epikardialen extrazellulären Matrix (ECM), als vielversprechende zukünftige Therapien für ischämische Herzinsuffizienz hervorgehoben [Madonna 2019]. Diese Ansätze könnten die lokale Persistenz und Lebensfähigkeit der co-transplantierten Zellen verbessern – ein Haupthindernis, das in früheren Studien identifiziert wurde.

ALLGEMEINES KONZEPT

Zur Therapie verwenden wir patienteneigenes Herzgewebe aus dem rechten Herzohr. Weder das linke noch das rechte Herzohr (LAA bzw. RAA) tragen direkt zur Pumpfunktion des Herzens bei. Ein Stück des RAA kann beim Einsetzen der rechten Vorhofkanüle während des Aufbaus der Herz-Lungen-Maschine zu Beginn der CABG sicher entnommen werden [Lampinen 2017, Nummi 2017, Nummi 2021]. In der AAMS2-Studie wird ein Stück des RAA-Gewebes als epikardial transplantiertes, mit Pflaster umhülltes und mechanisch expandiertes Vorhofohr-Mikrotransplantat (AAMs) verwendet. Diese Therapie kann während einer einzelnen CABG-Operation verabreicht werden.

VORHERIGE ERGEBNISSE

In einem präklinischen Mausmodell von MI und Herzinsuffizienz wurden die Wirkungen epikardialer AAMs-Pflaster mit azellulären ECM-Pflastern verglichen. Die Ergebnisse zeigten einen Schutz des Myokardgewebes, eine abgeschwächte Narbenbildung und eine erhaltene Herzfunktion [Xie 2020]. Darüber hinaus zeigte die auf Massenspektrometrie basierende quantitative Proteomik weit verbreitete regenerative und kardioprotektive Wirkungen im Myokard, einschließlich verringertem oxidativen Stress und AAMs-vermittelter Induktion des myokardialen glykolytischen Metabolismus, ein Prozess, der mit einer erhöhten Regenerationsfähigkeit des Myokards verbunden ist [Lalowski 2018, Nakada 2017, Kimura 2015, Puente 2014].

Die AAMs-Patch-Therapie ist zur klinischen Anwendung übergegangen. Nach der erstmaligen Anwendung von AAMs beim Menschen [Nummi 2019] wurde kürzlich die Sicherheit und Durchführbarkeit der epikardialen AAMs-Transplantation während CABG bestätigt [Nummi 2021]. Da diese Studie außerdem auf eine erhöhte Dicke des lebensfähigen Myokards in der Narbenzone hinwies, lieferte sie den ersten Hinweis auf einen therapeutischen Nutzen [Nummi 2021].

ZIELE UND ÜBERBLICK

Diese randomisierte, doppelblinde und kontrollierte AAMS2-Studie bewertet die Wirkung von epikardial transplantierten AAMs als adjuvante Therapie zur CABG-Operation. Die primären Endpunkte der Studie sind Veränderungen der Herzfunktion und -struktur, die anhand der kardialen Magnetresonanztomographie (LGE-CMRI) mit später Gadolinium-Verstärkung bei der Nachuntersuchung nach 6 Monaten nach der Operation im Vergleich zur präoperativen LGE-CMRI bewertet wurden.

Die Studie umfasst 50 Patienten in einem 1:1-Gruppenzuteilungsverhältnis zu den Studiengruppen (CABG- oder AAMs-Pflaster mit CABG). Autologes RAA-Gewebe wird während der CABG von allen Teilnehmern aus der RAA entnommen und basierend auf der Randomisierung wird das Stück RAA-Gewebe entweder perioperativ zu AAMs verarbeitet oder für biochemische Analysen kryogelagert. Die in Fibrinmatrixgel eingebetteten AAMs werden auf eine ECM-Folie gelegt, die dann epikardial vernäht wird. Um den ischämischen Narbenbereich als epikardiale Transplantationsstelle zu lokalisieren, wird präoperativ eine LGE-CMRI durchgeführt. Studienblutproben werden sowohl präoperativ als auch 3 und 6 Monate nach der Operation entnommen. Transthorakale Echokardiographie (TTE), LGE-CMRI, Symptomskalierungsmessungen und 6-Minuten-Gehtest (6MWT) werden präoperativ und bei der Nachsorge nach 6 Monaten durchgeführt.

METHODEN

1. Patientenauswahl, Einschreibung, Ethik und Zeitplan – Die Patienten, die die von einem Kardiologen bewerteten Eignungs- und Ausschlusskriterien erfüllen, werden aus der Liste der elektiven Herzoperationen des Krankenhauses ausgewählt. Die Medikation der Patienten wird nach den aktuellen Leitlinien durch den behandelnden Kardiologen optimiert. Die übliche Wartezeit auf der Liste liegt zwischen 2 und 8 Wochen. In dieser Zeit können Medikamentenänderungen vor der Operation wirksam werden. Später werden die rekrutierten Patienten zu einem klinischen Kontrollbesuch (als 3-Monats-Follow-up bezeichnet) und zu einem speziellen Probebesuch (6-8 Monate postoperativ, als 6-Monats-Follow-up bezeichnet) einberufen.

   Alle Patienten erhalten Informationen zur Beschreibung der Studie. Bevor sich ein Proband einem Studienverfahren unterzieht, wird ein Aufklärungsgespräch geführt und eine schriftliche Einwilligung zur Teilnahme ist erforderlich. Die Studie wird gemäß der Deklaration von Helsinki über ethische Grundsätze für die medizinische Forschung am Menschen [World Medical Association 2013] durchgeführt. Die Studie wurde von der Ethikkommission des Krankenhausbezirks Helsinki und Uusimaa (HUS; Dnr. HUS/12322/2022). Der voraussichtliche Beginn der Patientenrekrutierung ist Dezember 2022 mit einem voraussichtlichen Abschlussdatum der vollständigen Studie im Dezember 2025. Der Teilnehmer wird von der Studie ausgeschlossen (Screening-Versagen), wenn nach Optimierung der Medikation keine sichtbare Narbe erkennbar ist und die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) im präoperativen LGE-CMRI ≥ 50 % beträgt. Dies gilt auch, wenn das LGE-CMRI nicht vor CABG durchgeführt wurde.

2. Endpunkte – Die Studienendpunkte sind in einem separaten Abschnitt aufgeführt. Die primären Endpunkte konzentrieren sich auf Veränderungen der Herzfibrose, wie durch LGE-CMRI und zirkulierende Spiegel des N-terminalen Prohormons des natriuretischen Peptids des Gehirns (NT-proBNP) bewertet. Die sekundären Endpunkte konzentrieren sich auf andere Wirksamkeitsparameter sowie die Sicherheit und Durchführbarkeit der Therapie.
3. Randomisierung und Verblindung – Die Patienten werden mittels geschlechtsstratifizierter Block-Randomisierung über das frei zugängliche Online-Tool unter www.sealedenvelope.com in CABG- oder AAMs-Gruppen randomisiert mit Blockgröße 2 und 4 und Schichtung nach Geschlecht (weiblich, männlich). Die Randomisierung erfolgt durch die Universität Helsinki (verantwortlicher Dozent Esko Kankuri). Laufend nummerierte versiegelte Umschläge mit den randomisierten Zuordnungsinformationen werden der Study Nurse ausgehändigt, die den jeweiligen Umschlag zu Beginn der Operation jedes Patienten öffnet. Die Study Nurse überwacht die Zuteilung doppelblind, wobei der Patient und der bewertende Kardiologe und Radiologe gegenüber der Studiengruppenzuteilung blind bleiben. Angesichts der Art der Behandlung (Transplantation vs. keine Transplantation) ist es unmöglich, den operierenden Chirurgen oder die Studienschwester gegenüber den Zuweisungen zu verblinden. Alle LGE-CMRI- und TTE-Messungen sowie Laboranalysen werden von Forschern durchgeführt, die für die Gruppenzuordnungen verblindet sind.
4. Vorbereitung und Verabreichung von Mikrotransplantaten des Vorhofohrs – Ein Stück des RAA wird zu Beginn der Herzoperation nach Kanülierung des rechten Vorhofs entnommen. Das RAA-Gewebe wird gewogen und wie zuvor beschrieben [Lampinen 2017, Nummi 2017, Nummi 2021] unter Verwendung der Rigeneracon-Klinge (Rigenera-System, HBW s.r.l., Turin, Italien) mechanisch zu Mikrotransplantaten verarbeitet. Spezielle Instrumentenkits mit CE-Kennzeichnung zur Unterstützung der Gewebeverarbeitung im Operationssaal werden von EpiHeart Oy (Helsinki, Finnland) bezogen. Die Mikrotransplantate werden auf einem Perikardmatrixblatt (Equine Pericardium Patch, Autotissue GmbH, Berlin, Deutschland) ausgestrichen und in einer kleinen Menge verdünntem Fibringewebekleber (Tisseel, Baxter AG, Wien, Österreich) eingebettet. Das AAMs-Pflaster wird gekühlt (+6 - +8 °C), abgedeckt und steril gehalten, während es auf die Transplantation wartet.
5. Allgemeine Datenschutzverordnung – Die während der Studie erhobenen Daten erfüllen die EU-Vorschriften zum Schutz personenbezogener Gesundheitsdaten, einschließlich der Datenschutz-Grundverordnung (DSGVO).
6. Blutproben – Eine Blutprobe für die NT-pro-BNP-Messung, ein Goldstandard-Biomarker für die Herzinsuffizienz-Bewertung [McKie 2016], wird präoperativ und sowohl bei der 3-Monats- als auch bei der 6-Monats-Nachsorge entnommen. Darüber hinaus bewertet die AAMS2-Studie Blut-, Plasma- und RAA-Gewebeproben auf ihre enthaltenen RNA-Transkripte mit einem neuartigen Fokus auf ihre posttranskriptionellen Modifikationen, wie zuvor beschrieben [Sikorski 2021, Sikorski 2022]. Um jedoch eine angemessene Ausbeute an nativer RNA zu gewährleisten, werden statt 3 x 5 ml TEMPUS(TM) RNA-stabilisiertes Blut pro Besuch 3 x 8 ml entnommen. Diese Modifikationen umfassen eine biologische Grenze in der Genetik, die einen Schlüsselfaktor und Regulator vieler Zellfunktionen und pathophysiologischer Zustände enthüllt, auch IHD und ischämische Herzinsuffizienz [Qin 2021, Sikorski 2022]. Da die Informationen zur Blutepitranskriptomik bei menschlicher IHD und Herzinsuffizienz nach wie vor knapp sind [Sikorski 2022], zielt die AAMS2-Studie darauf ab, Einblicke in die durch die AAMs-Behandlung induzierten Veränderungen in den Blutepitranskriptomen zu geben. Insbesondere liegt der Fokus auf den beiden häufigsten Modifikationen, N6-Methyladenosin (m6A) und Adenosin-zu-Inosin (A-zu-I)-Bearbeitung.
7. RAA-Gewebeproben – Das entfernte Stück RAA-Gewebe aus der Kontrollgruppe wird als Probe für biochemische Analysen gesammelt. Das Stück RAA-Gewebe wird in zwei Teile geteilt und (RNAlater oder Formaldehyd-Ethanol) für nachfolgende epitranskriptomische Auswertungen gelagert, wie zuvor beschrieben [Sikorski 2021].
8. Echokardiographie – Alle Teilnehmer werden präoperativ und nach 6 Monaten postoperativ mit einem Elektrokardiogramm und TTE untersucht. Die TTE-Aufzeichnungen werden mit ausgewiesenen Kardiologen durchgeführt. Diese Aufzeichnungen umfassen sowohl anatomische als auch funktionelle Beurteilungen von Ventrikeln, Vorhöfen und Klappen. Ein besonderes Augenmerk gilt während der präoperativen TTE vor der oben beschriebenen RAA-Probenentnahme für AAMs den Herzohren und den eigentlichen Vorhöfen zur anatomischen Charakterisierung. Darüber hinaus wird das Vorhandensein oder Fehlen von Perikarderguss, Thrombus und Aneurysma aufgezeichnet. Der Perfusionsanästhesist führt während der Anästhesie im Operationssaal eine transösophageale Echokardiographie (TEE) durch, um sowohl das linke als auch das rechte Vorhofohr auf Blutflussgeschwindigkeiten, möglichen Schlamm und Thrombus vor CABG zu untersuchen.
9. Late Gadolinium Enhancement Cardiac Magnetic Resonance Imaging (LGE-CMRI) – Ein 1,5-T-Ganzkörper-MRT-Scanner (Siemens Sola oder Avanto-fit, Siemens AG, Erlangen, Deutschland) wird für die LGE-CMRI-Bildaufnahme verwendet. Herzstruktur und -funktion werden mit einem standardisierten LGE-CMRI-Protokoll unter Verwendung von Elektrokardiogramm und Atmungs-Gating bewertet. Kurzachsen-Cine-Bilder werden für links- und rechtsventrikuläre volumetrische Messungen verwendet. Die myokardiale Kontraktilität wird anhand von Längs-, Umfangs- und Radialbelastungsmessungen aus Kurz- und Langachsen-Cine-Bildern bewertet. LGE wird bewertet, um das Infarktvolumen und die Infarktmasse unter Verwendung einer halbautomatischen 5-SD-Gewinnschätzung zu messen, wie zuvor für die halbautomatische Schwellenwertbildung zur Infarkterkennung vorgeschlagen [Schulz-Menger 2020]. Die Bildnachbearbeitung erfolgt mit der Software Medis Suite (Medis Medical Imaging Systems, Leiden, Niederlande) mit den Anwendungen QMass und QStrain.
10. Bewertung der Lebensqualität – Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) wird mit dem Kurzformfragebogen RAND36 (SF36) gemessen [Hays 2001]. Der Fragebogen ist standardisiert mit vorgegebenen Mittel- und Standardabweichungswerten für acht Dimensionen, die von der körperlichen Funktionsfähigkeit über das subjektive Vitalitäts- und Gesundheitsgefühl bis hin zu körperlichen Schmerzen reichen. Die erhaltenen Werte werden mit einer finnischen Kohorte mit einer chronischen Krankheit verglichen. Außerdem wird eine Symptombewertung eines Probanden für die beiden Kardinalsymptome von IHD und Herzinsuffizienz, Angina pectoris und Belastungsdyspnoe, mit standardisierten Klassifizierungssystemen durchgeführt, die von der Canadian Cardiovascular Society (CCS) bzw. der New York Heart Association (NYHA) entwickelt wurden [ Campeau 1976, Russel 2009]. Abschließend wird ein Sechs-Minuten-Gehtest (6MWT) ausgewertet, um objektive Morbiditätsmaße zu erhalten [Bittner 1993]. Alle diese Parameter werden sowohl präoperativ als auch bei der 6-monatigen Nachuntersuchung postoperativ beurteilt. NYHA- und CCS-Klassen werden auch bei der klinischen Nachuntersuchung nach 3 Monaten erfasst.
11. Statistische Analysen – Die Power-Analyse wurde unter Verwendung der Software SAS 9.4 TS Level 1M4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA), des POWER-Verfahrens Wilcoxon-Mann-Whitney-Test mit den festen Szenarioelementen O'Brien-Castelloe-Approximationsverfahren und durchgeführt zweiseitige statistische Auswertung. Die Probendaten der Leistungsanalyse wurden aus der vorherigen Open-Label-AAMs-Studie [Nummi 2021] abgeleitet. Bei einem Gesamtstichprobenumfang von 50 (zwei Gruppen, Gruppengröße 25, Verteilung 1:1) ergeben diese Parameter bei einem α von 0,05 eine Trennschärfe größer 80 %. Vergleiche zwischen den Gruppen werden mit dem Mann-Whitney-U-Test durchgeführt. Ordinale Variablen werden mit dem Chi-Quadrat-Test getestet. Mehrfachvergleiche werden mit der Bonferroni-Methode korrigiert, signifikante Befunde werden gruppenweise mit dem Mann-Whitney-U-Test weiter getestet. Daten zur Lebensqualität werden als Mittelwert dargestellt und mit dem t-Test für unabhängige Stichproben (zweiseitig) analysiert. Analysen werden mit dem Programm IBM SPSS Statistics 27 (IBM Corp., Armonk, NY) oder einem gleichwertigen Programm durchgeführt. Die Daten können während der Studie phasenweise analysiert und veröffentlicht werden.
12. Datensammlung präoperativ und postoperativ während der Nachsorge – Klinische, Labor- und medikamentöse Behandlungsdaten werden in den elektronischen Patientenakten des Krankenhauses gesammelt. Nach der Entlassung und während der Nachsorge können die Patienten die medizinische Grundversorgung aufsuchen. Alle Besuche im Zusammenhang mit der Operation oder ihrem Zustand des Herz-Kreislauf-Systems sowie Änderungen der medikamentösen Behandlung werden von den Studienprüfern erfasst. Diese Daten werden pseudonymisiert mit den anderen Daten dieses Patienten gespeichert.

13. Datenspeicherung, -verwaltung und -freigabe - Die erzeugten Daten werden während der Analysen auf den Netzwerkfestplatten von HUS und UH sowie auf den Servern der CSC - IT CENTER FOR SCIENCE LTD gespeichert. (Finnland) speziell für die Speicherung sensibler Daten entwickelt, alle mit automatisierten Backups. Direkt identifizierende Patientendaten mit entsprechenden Pseudonymisierungsschlüsseln und Randomisierungscodes werden in einem Schlüsselregister gespeichert, das sich innerhalb der sicheren Krankenhaussysteme mit automatisierter Sicherung und Zugriffskontrolle befindet. Der Zugang zu den Registern wird über rollenbasierte Zugangsrechte gesteuert, und nur die Forscher, die in der von der HUS-Ethikkommission genehmigten Registerbeschreibung aufgeführt sind, können auf die darin enthaltenen Daten zugreifen. PI-Forscher Dozent Pasi Karjalainen ist verantwortlich für das Schlüsselregister und dessen Inhalt.

    Auf die TTE-Daten der Teilnehmer wird über die IntelliSpace-Software (Philips, Niederlande) zugegriffen, die letztendlich in der Microsoft® Azure Cloud gespeichert wird, die die HUS-Datensicherheitsrichtlinien erfüllt. Die LGE-CMRI-Daten und -Berichte werden im digitalen HUS-Bildarchivierungs- und Kommunikationssystem (PACS) gespeichert. Bei Bedarf werden die LGE-CMRI-Daten intern zwischen den Servern des HUS Medical Imaging Center übertragen, um eine Bildanalyse mit geeigneter CMR-Software zu ermöglichen. Fallberichtsformate werden sowohl physisch in den HUS-Räumlichkeiten mit Zugangskontrolle als auch elektronisch im Forschungsregister gespeichert.

    Die Zugänge zum Forschungsregister werden über rollenbasierte Zugangsrechte gesteuert, und nur die Mitglieder des Forschungsteams, die einzeln in dem von der HUS-Ethikkommission genehmigten Dokument zur Beschreibung des Registers aufgeführt sind, können auf die darin enthaltenen Daten zugreifen. Alle Arbeitsstationen, Netzlaufwerke und Server sind passwortgeschützt.

    Vor jeglicher Weitergabe von pseudonymisierten Daten an die akademischen Studienmitarbeiter innerhalb oder außerhalb der Europäischen Union, sei es über CSC - IT CENTER FOR SCIENCE LTD. (Finnland)-Servern oder mit stark passwortgeschützten Festplatten, die entweder von einem offiziellen Kurier der Universität Helsinki oder des Universitätsklinikums Helsinki transportiert werden, unterzeichnet der verantwortliche kooperierende Wissenschaftler oder der Vertreter der angeschlossenen Einrichtung das Material Transfer Agreement (MTA). Diese MTAs werden die Standardvertragsklauseln (SCCs) der EU-Kommission verwenden, um den Zugriff, d. h. die Übertragung, der pseudonymisierten Daten zu schützen. Außerdem müssen alle Mitarbeiter, die mit pseudonymisierten Daten umgehen, eine offizielle HUS-Verpflichtung zur Geheimhaltung und Datensicherheit unterzeichnen. Darüber hinaus bietet die CSC - IT CENTER FOR SCIENCE LTD. erfordert für jeden Mitarbeiter eine eigene Datengeheimnisvereinbarung, die vor dem Zugriff auf die pseudonymisierten Daten unterzeichnet werden muss.

    Nach der aktiven Phase der Studie werden die produzierten Daten mit Pseudonymen grundsätzlich für 15 Jahre (2040) auf den Servern des finnischen IT Centre for Science CSC (SD-Apply) gespeichert. Danach werden die Daten durch Löschung aller Pseudonyme anonymisiert und auf unbestimmte Zeit kuratiert. Ein eigenes Data Access Committee wird die Weiterverwendung der gespeicherten Daten überwachen. Außerdem können die Sequenzierungsdatensätze mit anonymisierten Metadaten auf Gruppenebene bei der Veröffentlichung durch Hochladen in Repositorien wie dem European Nucleotide Archive (ENA) des European Molecular Biology Laboratory European Bioinformatics Institute (EMBL-EBI, Cambridge, UK) oder dem zur Verfügung gestellt werden Gene Expression Omnibus (GEO) funktionales Genomdatenbank-Repository (National Center for Biotechnology Information NCBI, Bethesda, MD, USA).

14. Studienüberwachung – Die AAMS2-Studie wird extern vom Clinical Research Institute, Helsinki University Central Hospital (HUCH) oder einem gleichwertigen Überwachungsdienstanbieter überwacht, um die Rechte, die Sicherheit und das Wohlergehen der Studienteilnehmer zu gewährleisten. Ein detaillierter Überwachungsplan wird mit dem Dienstleister und der Forschungsgruppe erstellt, bevor ein Patient für die Studie rekrutiert wird.
15. Forschungsteam – Die AAMS2-Studie wird in Zusammenarbeit mit dem HUS Heart and Lung Center (PI Dozent Pasi Karjalainen und Co-PI Antti Vento MD PhD) und der Universität Helsinki (Dozent Esko Kankuri MD PhD) durchgeführt. Die Study Nurse beaufsichtigt und organisiert zusammen mit dem PI das Patientenscreening, die Rekrutierung, Information und Kontaktaufnahme (per Telefon oder E-Mail), die Bearbeitung der perioperativen AAMs und die Reservierung von Kontrollbesuchen. Darüber hinaus organisiert die Study Nurse in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern der Universität Helsinki die Studienprobenlogistik. Die Randomisierung wird an der Universität Helsinki durchgeführt. Die CABG-Operation und die Anwendung des AAMs-Pflasters werden vom HUS Herz- und Lungenzentrum durchgeführt. LGE-CMRI-Bildgebung und -Analysen werden von der HUS-Abteilung für Radiologie und der Universität Helsinki durchgeführt. Das Patienten-Screening, die Rekrutierung sowie die präoperativen und postoperativen klinischen Besuche, die TTE-Aufzeichnungen und die klinische Bewertung umfassen, werden von der Cardiac Unit, HUS Heart and Lung Center durchgeführt. Ein Herz-Anästhesist führt die Aufzeichnung der wichtigsten postoperativen Parameter durch. Die Analyse epitranskriptomischer und anderer Biomarker wird von der Medizinischen Fakultät der Universität Helsinki, Abteilung für Pharmakologie, organisiert.