Przeszczepy mikroprzeszczepu uszka przedsionka w celu wspomagania naprawy serca po operacji kardiochirurgicznej (AAMS2)

TŁO I ZNACZENIE

Na całym świecie każdego roku 17,9 miliona ludzi umiera z powodu chorób układu krążenia. Choroba niedokrwienna serca (ChNS) jest przyczyną połowy tych przypadków, co czyni ją wiodącą pojedynczą przyczyną zgonów na świecie [GBD 2017]. Podczas gdy na całym świecie na IHD cierpi 126,5 miliona pacjentów, w Europie cierpi na nią 30,3 miliona pacjentów [Timmis 2018].

Charakterystyczną cechą IHD są stopniowo powiększające się blaszki miażdżycowe w tętnicach wieńcowych. Te ogniska chorobowe nie tylko powodują niedotlenienie mięśnia sercowego, hibernację kardiomiocytów, apoptozę i zwłóknienie śródmiąższowe, ale są podatne na erozję i pękanie. Pęknięcie blaszki miażdżycowej silnie aktywuje układ hemostatyczny, powodując zakrzepową okluzję wieńcową, zawał mięśnia sercowego (MI) i śmierć tkanki serca. Dzięki ulepszonej opiece doraźnej pacjenci coraz częściej przeżywają ostrą fazę, a miejsce urazu ostatecznie zostaje zastąpione blizną, która zazwyczaj ogranicza napełnianie i pompowanie serca [Cohn 2000]. W zależności od rozległości urazu i powstałej blizny, zwiększone obciążenie pracą ostatecznie prowadzi do niekorzystnej przebudowy i pojawienia się niewydolności serca (HF), nieodwracalnego i obezwładniającego zespołu klinicznego o złym rokowaniu [Taylor 2017, Cohn 2000]. Zgłaszano, że HF spowodowana etiologią niedokrwienną waha się od 29% do 45% [Groenewegen 2020]. Na przykład niedawna metaanaliza sugeruje, że częstość występowania „wszystkich typów” HF, w tym przypadków wcześniej nierozpoznanych w populacyjnych badaniach echokardiograficznych, wynosi aż 11,8% wśród populacji ogólnej w wieku powyżej 65 lat [van Riet 2016].

Operacja CABG jest preferowaną metodą rewaskularyzacji u pacjentów z ciężką postępującą IHD [Rihal 2003]. W Europie w 2016 roku przeprowadzono ponad 245 000 operacji CABG [Eurostat 2015]. Niezależnie od wieku wykazano, że operacja CABG ma ogólnie korzystny wpływ na objawy niedokrwienne i śmiertelność [Freitas 2019].

Gojenie serca poprzez regenerację, a nie blizny, może przechylić IHD wraz z jej powikłaniami w stronę coraz łatwiejszej do opanowania, a nawet uleczalnej choroby. O ile serca niektórych kręgowców regenerują się przez całe życie, o tyle u gryzoni zdolność ta ogranicza się do pierwszego tygodnia życia [Cutie 2021]. Bardzo wcześnie w życiu również ludzkie serce wydaje się posiadać zdolność do regeneracji po niedokrwieniu [Haubner 2016].

Aktywacja naprawy regeneracyjnej serca w sercu dorosłego człowieka okazała się złożona. Przebadano pod tym kątem wiele komórek macierzystych, progenitorowych i zróżnicowanych [Cambria 2017]. Chociaż badania te przyniosły obiecujące wyniki, terapie pozostają złożone i kosztowne, co podkreśla potrzebę bardziej prostych klinicznie podejść. Wykazano, że komórki pochodzące z przydatków przedsionków są zdolne do stymulacji regeneracyjnego gojenia serca w kontekście niedokrwiennego uszkodzenia serca [Koninckx 2013, Detert 2018, Evens 2021]. Zgodnie ze stanowiskiem Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego podkreśla się, że wiele metod inżynierii tkankowej, w tym przeszczep macierzy pozakomórkowej nasierdziowej (ECM), jest obiecującą przyszłością terapii niedokrwiennej HF [Madonna 2019]. Podejścia te mogą poprawić lokalną trwałość i żywotność współprzeszczepionych komórek, co jest główną przeszkodą zidentyfikowaną w poprzednich badaniach.

OGÓLNA KONCEPCJA

Do terapii wykorzystujemy własną tkankę serca pacjenta z uszka prawego przedsionka. Ani lewy, ani prawy uszka przedsionka (odpowiednio LAA i RAA) nie przyczyniają się bezpośrednio do funkcji pompowania serca. Fragment RAA można bezpiecznie pobrać po wprowadzeniu kaniuli prawego przedsionka podczas ustawiania aparatu serca i płuc na początku CABG [Lampinen 2017, Nummi 2017, Nummi 2021]. W badaniu AAMS2 kawałek tkanki RAA jest używany jako przeszczepiony nasierdziowo, otoczony plastrami i mechanicznie rozszerzony mikroprzeszczep uszka przedsionka (AAM). Terapia ta może być prowadzona podczas pojedynczej operacji CABG.

POPRZEDNIE WYNIKI

W przedklinicznym mysim modelu zawału mięśnia sercowego i HF, efekty nasierdziowych plastrów AAM porównano z bezkomórkowymi łatami ECM. Wyniki wykazały ochronę tkanki mięśnia sercowego, złagodzenie blizn i zachowanie funkcji serca [Xie 2020]. Ponadto ilościowa proteomika oparta na spektrometrii mas wykazała szerokie działanie regeneracyjne i kardioprotekcyjne w mięśniu sercowym, w tym zmniejszenie stresu oksydacyjnego i indukcję metabolizmu glikolitycznego mięśnia sercowego za pośrednictwem AAM, procesu związanego ze zwiększoną zdolnością regeneracyjną mięśnia sercowego [Lalowski 2018, Nakada 2017, Kimura 2015, Puente 2014].

Terapia plasterkami AAMs weszła do użytku klinicznego. Po pierwszym zastosowaniu AAM przez człowieka [Nummi 2019] niedawno potwierdzono bezpieczeństwo i wykonalność przeszczepu AAM nasierdziowego podczas CABG [Nummi 2021]. Co więcej, ponieważ badanie to sugerowało zwiększoną grubość żywotnego mięśnia sercowego w strefie blizny, dostarczyło pierwszej wskazówki dotyczącej korzyści terapeutycznej [Nummi 2021].

CELE I PRZEGLĄD

Ta randomizowana, podwójnie zaślepiona i kontrolowana próba AAMS2 ocenia wpływ AAM przeszczepionych nasierdziowo jako terapii uzupełniającej po operacji CABG. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi badania były zmiany funkcji i struktury serca oceniane za pomocą obrazowania metodą rezonansu magnetycznego serca z późnym wzmocnieniem po podaniu gadolinu (LGE-CMRI) w 6-miesięcznej obserwacji po operacji w porównaniu z przedoperacyjnym LGE-CMRI.

Do badania włącza się 50 pacjentów w stosunku 1:1 alokacji grup do grup badanych (plaster CABG lub AAMs z CABG). Autologiczna tkanka RAA jest pobierana z RAA podczas CABG od wszystkich uczestników i na podstawie randomizacji, fragment tkanki RAA jest albo przetwarzany na AAM w okresie okołooperacyjnym, albo przechowywany w zamrożeniu do analiz biochemicznych. AAM osadzone w żelu z matrycą fibrynową umieszcza się na arkuszu ECM, który następnie przyszywa się na miejscu nasierdziowo. Aby określić obszar blizny niedokrwiennej jako miejsce przeszczepu nasierdziowego, LGE-CMRI wykonuje się przed operacją. Próbki krwi do badań pobiera się przed operacją oraz w 3- i 6-miesięcznej obserwacji po operacji. Echokardiografia przezklatkowa (TTE), LGE-CMRI, skalowanie objawów i 6-minutowy test marszu (6MWT) są wykonywane przed operacją i podczas 6-miesięcznej obserwacji.

METODY

1. Selekcja pacjentów, rekrutacja, etyka i harmonogram — Pacjenci spełniający kryteria kwalifikacji i wykluczenia, zgodnie z oceną kardiologa, są wybierani ze szpitalnej listy planowych operacji kardiochirurgicznych. Leki pacjentów są optymalizowane zgodnie z aktualnymi wytycznymi przez prowadzącego kardiologa. Zwykły czas oczekiwania na listę wynosi od 2 do 8 tygodni. Ten czas pozwala na wprowadzenie zmian leków przed operacją. Następnie zrekrutowani pacjenci są wzywani na kontrolną wizytę kliniczną (określaną jako 3-miesięczna obserwacja) oraz dedykowaną wizytę próbną (6-8 miesięcy po operacji, określaną jako 6-miesięczna obserwacja).

   Wszyscy pacjenci otrzymują informacje opisujące badanie. Zanim pacjent zostanie poddany jakiejkolwiek procedurze badawczej, zostanie przeprowadzona dyskusja na temat świadomej zgody i wymagana jest pisemna świadoma zgoda na udział. Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską w sprawie zasad etycznych badań medycznych z udziałem ludzi [World Medical Association 2013]. Badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Etyki Okręgu Szpitalnego w Helsinkach i Uusimaa (HUS; Dnr. HUS/12322/2022). Szacowany początek rekrutacji pacjentów to grudzień 2022 r., a szacowana data pełnego zakończenia badania to grudzień 2025 r. Uczestnik zostaje wykluczony z badania (niepowodzenie skriningu), jeśli po optymalizacji leków nie można zidentyfikować widocznej blizny, a frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) wynosi ≥50% w przedoperacyjnym LGE-CMRI. Dotyczy to również sytuacji, gdy przed CABG nie wykonano LGE-CMRI.

2. Punkty końcowe — próbne punkty końcowe są wymienione w osobnej sekcji. Pierwszorzędowe punkty końcowe skupiają się na zmianach we włóknieniu mięśnia sercowego ocenianych za pomocą LGE-CMRI oraz stężeniach N-końcowego prohormonu mózgowego peptydu natriuretycznego (NT-proBNP) we krwi. Drugorzędowe punkty końcowe koncentrują się na innych parametrach skuteczności, a także na bezpieczeństwie i wykonalności terapii.
3. Randomizacja i zaślepienie — pacjenci są losowo przydzielani do grup CABG lub AAM przy użyciu randomizacji blokowej ze względu na płeć za pośrednictwem ogólnodostępnego narzędzia online na stronie www.sealedenvelope.com z blokami o rozmiarach 2 i 4 oraz stratyfikacji według płci (kobieta, mężczyzna). Randomizacja jest przeprowadzana przez Uniwersytet w Helsinkach (kierownik docent Esko Kankuri). Zapieczętowane koperty z numerami bieżącymi z informacjami o losowym przydziale są wręczane pielęgniarce badawczej, która otwiera każdą odpowiednią kopertę na początku operacji każdego pacjenta. Pielęgniarka badająca nadzoruje przydział w sposób podwójnie ślepy, w którym pacjent oraz oceniający kardiolog i radiolog pozostają ślepi na przydział do grupy badanej. Biorąc pod uwagę charakter leczenia (przeszczep vs. brak przeszczepu) nie jest możliwe zaślepienie chirurga operującego lub pielęgniarki prowadzącej badanie co do przydziałów. Wszystkie pomiary LGE-CMRI i TTE oraz analizy laboratoryjne są wykonywane przez badaczy nieświadomych przydziałów grupowych.
4. Przygotowanie i podawanie mikroprzeszczepów uszka przedsionka - Kawałek RAA jest pobierany na początku operacji kardiochirurgicznej po kaniulacji prawego przedsionka. Tkanka RAA jest ważona i mechanicznie przetwarzana w mikroprzeszczepy, jak opisano wcześniej [Lampinen 2017, Nummi 2017, Nummi 2021] przy użyciu ostrza Rigeneracon (Rigenera-system, HBW srl, Turyn, Włochy). Dedykowane zestawy oprzyrządowania ze znakiem CE do wspomagania przetwarzania tkanek na sali operacyjnej są uzyskiwane z firmy EpiHeart Oy (Helsinki, Finlandia). Mikroprzeszczepy rozprowadza się na arkuszu matrycy osierdziowej (Equine Pericardium Patch, Autotissue GmbH, Berlin, Niemcy) i zatapia w niewielkiej ilości rozcieńczonego fibrynowego kleju tkankowego (Tisseel, Baxter AG, Wiedeń, Austria). Plaster AAMs jest utrzymywany w stanie schłodzonym (+6 - +8C), zakrytym i sterylnym podczas oczekiwania na przeszczep.
5. Ogólne rozporządzenie o ochronie danych — dane zebrane podczas badania będą zgodne z unijnymi przepisami dotyczącymi ochrony danych osobowych dotyczących zdrowia, w tym z ogólnym rozporządzeniem o ochronie danych (RODO).
6. Próbki krwi – Próbkę krwi do pomiaru NT-pro-BNP, złotego standardu biomarkera do oceny HF [McKie 2016], pobiera się przed operacją oraz podczas 3- i 6-miesięcznej wizyty kontrolnej. Ponadto badanie AAMS2 ocenia próbki krwi, osocza i tkanek RAA pod kątem zawartych w nich transkryptów RNA, z nowym naciskiem na ich modyfikacje potranskrypcyjne, jak opisano wcześniej [Sikorski 2021, Sikorski 2022]. Jednakże, aby zapewnić odpowiednią wydajność natywnego RNA, zamiast zbierania 3 ml x 5 krwi TEMPUS™ stabilizowanej RNA na wizytę, pobiera się 3 ml x 8. Modyfikacje te stanowią biologiczną granicę w genetyce, która ujawnia kluczowy czynnik i regulator wielu funkcji komórkowych i stanów patofizjologicznych, w tym IHD i niedokrwiennej HF [Qin 2021, Sikorski 2022]. Ponieważ informacje dotyczące epitranskryptomiki krwi w ludzkiej IHD i HF są nadal ograniczone [Sikorski 2022], badanie AAMS2 ma na celu zapewnienie wglądu w wywołane leczeniem AAM zmiany w epitranskryptomach krwi. W szczególności nacisk kładziony jest na dwie najczęstsze modyfikacje, edycję N6-metyladenozyny (m6A) i edycję adenozyny do inozyny (A-to-I).
7. Próbki tkanki RAA – Usunięty fragment tkanki RAA z grupy kontrolnej pobiera się jako próbkę do analiz biochemicznych. Kawałek tkanki RAA zostanie podzielony na dwie części i przechowywany (RNAlater lub formaldehyd-etanol) do kolejnych ocen ukierunkowanych na epitranskryptomikę, jak opisano wcześniej [Sikorski 2021].
8. Echokardiografia - wszyscy uczestnicy są oceniani za pomocą elektrokardiogramu i TTE przed operacją i 6-miesięczną obserwacją po operacji. Zapisy TTE są wykonywane przez wyznaczonych kardiologów. Nagrania te obejmują zarówno anatomiczną, jak i funkcjonalną ocenę komór, przedsionków i zastawek. Szczególny nacisk kładzie się podczas przedoperacyjnego TTE, przed opisanym powyżej pobraniem próbki RAA do AAM, na przydatki przedsionków i przedsionki właściwe dla charakterystyki anatomicznej. Ponadto rejestruje się obecność lub brak wysięku osierdziowego, skrzepliny i tętniaka. Anestezjolog perfuzyjny wykona echokardiografię przezprzełykową (TEE) na sali operacyjnej podczas znieczulenia w celu oceny uszka lewego i prawego przedsionka pod kątem prędkości przepływu krwi, ewentualnego osadu i skrzepliny przed CABG.
9. Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego serca z późnym wzmocnieniem gadolinem (LGE-CMRI) — skaner MRI całego ciała 1,5-T (Siemens Sola lub Avanto-fit, Siemens AG, Erlangen, Niemcy) jest używany do akwizycji obrazu LGE-CMRI. Strukturę i funkcję serca ocenia się za pomocą standardowego protokołu LGE-CMRI, stosując elektrokardiogram i bramkowanie oddechowe. Obrazy cine w osi krótkiej są używane do pomiarów objętości lewej i prawej komory. Kurczliwość mięśnia sercowego ocenia się za pomocą pomiarów odkształcenia wzdłużnego, obwodowego i promieniowego z krótko- i długoosiowych obrazów kinematograficznych. LGE jest oceniany w celu pomiaru objętości i masy zawału za pomocą półautomatycznego oszacowania wzmocnienia 5-SD, jak wcześniej sugerowano dla półautomatycznego progowania do wykrywania zawału [Schulz-Menger 2020]. Obróbkę końcową obrazu przeprowadza się za pomocą oprogramowania Medis Suite (Medis Medical Imaging Systems, Leiden, Holandia) z aplikacjami QMass i QStrain.
10. Ocena jakości życia – Jakość życia związana ze zdrowiem (HRQoL) jest mierzona za pomocą krótkiego kwestionariusza RAND36 (SF36) [Hays 2001]. Kwestionariusz jest wystandaryzowany z określonymi wartościami średniej i odchylenia standardowego dla ośmiu wymiarów, od funkcjonowania fizycznego i subiektywnego poczucia witalności i zdrowia po ból ciała. Uzyskane wyniki są porównywane z fińską kohortą z jakąkolwiek chorobą przewlekłą. Ponadto, ocena objawów podmiotu jest przeprowadzana dla dwóch głównych objawów IHD i HF, dławicy piersiowej i duszności wysiłkowej, ze znormalizowanymi systemami klasyfikacji opracowanymi odpowiednio przez Canadian Cardiovascular Society (CCS) i New York Heart Association (NYHA) [ Campeau 1976, Russell 2009]. Na koniec ocenia się sześciominutowy test marszu (6MWT) w celu uzyskania obiektywnych pomiarów chorobowości [Bittner 1993]. Wszystkie te parametry są oceniane zarówno przed operacją, jak i podczas 6-miesięcznej wizyty kontrolnej po operacji. Klasy NYHA i CCS są również rejestrowane podczas 3-miesięcznej obserwacji klinicznej.
11. Analizy statystyczne – Analiza mocy została przeprowadzona przy użyciu oprogramowania SAS 9.4 TS Level 1M4 (SAS Institute Inc., Cary, Karolina Północna, USA), procedury POWER Test Wilcoxona-Manna-Whitneya ze stałymi elementami scenariusza metodą aproksymacji O'Brien-Castelloe i dwustronna ocena statystyczna. Przykładowe dane analizy mocy pochodzą z poprzedniego otwartego badania AAM [Nummi 2021]. Przy całkowitej wielkości próby 50 (dwie grupy, wielkość grupy 25, rozkład 1:1) parametry te dają moc większą niż 80% przy α równym 0,05. Porównania między grupami zostaną przeprowadzone za pomocą testu U Manna Whitneya. Zmienne porządkowe są testowane za pomocą testu chi-kwadrat. Porównania wielokrotne są korygowane metodą Bonferroniego, istotne wyniki są dalej testowane grupowo przy użyciu testu U Manna Whitneya. Dane dotyczące jakości życia przedstawiono jako średnie i przeanalizowano za pomocą testu t dla niezależnych prób (dwustronny). Analizy przeprowadza się za pomocą programu IBM SPSS Statistics 27 (IBM Corp., Armonk, NY) lub jego odpowiednika. Dane mogą być analizowane i publikowane etapami podczas okresu próbnego.
12. Gromadzenie danych przedoperacyjnych i pooperacyjnych podczas obserwacji — dane kliniczne, laboratoryjne i dotyczące leczenia farmakologicznego są gromadzone w elektronicznej dokumentacji medycznej szpitala. Po wypisaniu ze szpitala iw okresie obserwacji pacjenci mogą zgłaszać się do POZ. Wszystkie wizyty związane z operacją lub stanem ich układu sercowo-naczyniowego oraz zmianami w leczeniu farmakologicznym są zbierane przez badaczy. Dane te są przechowywane pod pseudonimem wraz z innymi danymi tego pacjenta.

13. Przechowywanie, zarządzanie i udostępnianie danych - Wytworzone dane są przechowywane na dyskach sieciowych HUS i UH podczas analiz oraz na serwerach CSC - CENTRUM INFORMATYCZNEGO NAUKI SP. (Finlandia) specjalnie zaprojektowane do przechowywania wrażliwych danych, wszystkie z automatycznymi kopiami zapasowymi. Bezpośrednio identyfikujące dane pacjentów wraz z odpowiednimi kluczami pseudonimizacyjnymi i kodami randomizacyjnymi są przechowywane w rejestrze kluczy zlokalizowanym w bezpiecznych systemach szpitalnych z automatycznym tworzeniem kopii zapasowych i kontrolą dostępu. Dostęp do rejestrów jest kontrolowany za pomocą praw dostępu opartych na rolach, a dostęp do zawartych w nich danych mają tylko badacze wskazani w opisie rejestru zatwierdzonym przez Komisję Etyki HUS. Za rejestr kluczy i jego zawartość odpowiada badacz PI docent Pasi Karjalainen.

    Dostęp do danych TTE uczestników odbywa się za pośrednictwem oprogramowania IntelliSpace (Philips, Holandia), które ostatecznie jest przechowywane w chmurze Microsoft® Azure, która spełnia wytyczne bezpieczeństwa danych HUS. Dane i raporty LGE-CMRI są przechowywane w cyfrowym systemie archiwizacji i komunikacji obrazów HUS (PACS). W razie potrzeby dane LGE-CMRI są przesyłane wewnętrznie między serwerami Centrum Obrazowania Medycznego HUS, aby umożliwić analizę obrazu za pomocą odpowiedniego oprogramowania CMR. Formaty opisów przypadków są zarówno fizycznie przechowywane w pomieszczeniach HUS z kontrolą dostępu, jak i elektronicznie w rejestrze badań.

    Wpisy do rejestru badań są kontrolowane za pomocą praw dostępu opartych na rolach, a dostęp do zawartych w nim danych mają tylko ci członkowie zespołu badawczego, którzy są pojedynczo wskazani w dokumencie opisu rejestru, zatwierdzonym przez Komisję Etyki HUS. Wszystkie stacje robocze, dyski sieciowe i serwery są chronione hasłem.

    Przed jakimkolwiek udostępnieniem danych pseudonimizowanych współpracownikom akademickim w Unii Europejskiej lub poza nią, niezależnie od tego, czy odbywa się to za pośrednictwem CSC - IT CENTER FOR SCIENCE LTD. (Finlandia) lub z dyskami twardymi chronionymi silnym hasłem, transportowanymi przez oficjalnego kuriera Uniwersytetu Helsińskiego lub Szpitala Uniwersyteckiego w Helsinkach, odpowiedzialny naukowiec współpracujący lub przedstawiciel instytucji stowarzyszonej podpiszą Umowę o przekazaniu materiałów (MTA). Te MTA będą stosować standardowe klauzule umowne Komisji UE (SCC) w celu ochrony dostępu, tj. przekazywania, pseudonimizowanych danych. Ponadto cały personel zajmujący się danymi pseudonimizowanymi będzie musiał podpisać oficjalne zobowiązanie HUS do zachowania tajemnicy i bezpieczeństwa danych. Ponadto CSC - CENTRUM INFORMATYKI NAUKI LTD. wymaga własnej umowy o zachowaniu poufności danych, którą każdy współpracownik musi podpisać przed uzyskaniem dostępu do danych opatrzonych pseudonimem.

    Zasadniczo, po aktywnej fazie procesu, wytworzone dane wraz z pseudonimami będą przechowywane na serwerach Fińskiego Centrum Informatycznego Nauki CSC (SD-Apply) przez 15 lat (2040). Następnie dane są anonimizowane poprzez usuwanie wszystkich pseudonimów i przechowywane przez czas nieokreślony. Odrębny komitet ds. dostępu do danych będzie monitorował ponowne wykorzystanie przechowywanych danych. Ponadto zestawy danych sekwencjonowania z anonimowymi metadanymi na poziomie grupy można udostępnić po publikacji poprzez przesłanie do repozytoriów, takich jak Europejskie Archiwum Nukleotydów (ENA) Europejskiego Laboratorium Biologii Molekularnej, Europejski Instytut Bioinformatyki (EMBL-EBI, Cambridge, Wielka Brytania) lub Repozytorium funkcjonalnej bazy danych genomiki Gene Expression Omnibus (GEO) (National Center for Biotechnology Information NCBI, Bethesda, MD, USA).

14. Monitorowanie badania — badanie AAMS2 będzie monitorowane zewnętrznie przez Instytut Badań Klinicznych, Centralny Szpital Uniwersytecki w Helsinkach (HUCH) lub równoważnego dostawcę usług monitorowania w celu zapewnienia praw, bezpieczeństwa i dobrego samopoczucia uczestników badania. Szczegółowy plan monitorowania zostanie opracowany z usługodawcą i grupą badawczą, zanim jakikolwiek pacjent zostanie zrekrutowany do badania.
15. Zespół badawczy — Badanie AAMS2 jest prowadzone we współpracy z Centrum Serca i Płuc HUS (docent Pasi Karjalainen i współkierownik dr n. med. Antti Vento) oraz Uniwersytetem w Helsinkach (docent dr n. med. Esko Kankuri). Pielęgniarka prowadząca badanie nadzoruje i organizuje, wraz z PI, badania przesiewowe pacjentów, rekrutację, informowanie i kontakt (telefoniczny lub mailowy), przetwarzanie AAM w okresie okołooperacyjnym oraz rezerwację wizyt kontrolnych. Ponadto pielęgniarka badawcza organizuje logistykę próbek do badań we współpracy z naukowcami z Uniwersytetu Helsińskiego. Randomizację przeprowadza się na Uniwersytecie w Helsinkach. Operację CABG i aplikację plastra AAMs przeprowadza Centrum Serca i Płuc HUS. Obrazowanie i analizy LGE-CMRI są wykonywane przez Wydział Radiologii HUS i Uniwersytet Helsiński. Badania przesiewowe pacjentów, rekrutacja pacjentów, a także przedoperacyjne i pooperacyjne wizyty kliniczne, które obejmują zapisy TTE i ocenę kliniczną, przeprowadzane są przez Oddział Kardiologiczny, Centrum Serca i Płuc HUS. Kardiologiczny anestezjolog przeprowadzi rejestrację kluczowych parametrów pooperacyjnych. Analizę epitranskryptomicznych i innych biomarkerów organizuje Uniwersytet Helsiński, Wydział Lekarski, Zakład Farmakologii.