Kortdurend gebruik van metformine bij jonge, gezonde volwassenen: gevolgen voor het inspanningsvermogen

Metformine, een krachtig biguanide, is het meest voorgeschreven glucoseverlagende medicijn voor patiënten bij wie onlangs de diagnose diabetes mellitus type 2 (T2DM) is gesteld. Er wordt beweerd dat metformine nuttig is bij verschillende aandoeningen, zoals veroudering, auto-immuunziekten en kanker. Het voornaamste gebruik van metformine is echter het verlagen van de bloedglucose via verminderde glucoseproductie in de lever (verhoogde glycogenese, verminderde glycogenolyse en gluconeogenese), verminderde glucoseabsorptie in de lever (verhoogde glycogenese, verminderde glycogenolyse en gluconeogenese), de darmen, en verbeterde insuline-onafhankelijke glucoseopname door skeletspieren. Het effect van metformine in de skeletspieren staat centraal in deze studie.

Het mechanisme voor een verbeterde metformine-gemedieerde opname van glucose in skeletspieren omvat de remming van complex 1 (NADH:ubiquinone oxidoreductase) in de mitochondriale elektronentransportketen (ETC). Dit leidt tot een verminderde cellulaire energielading, gekenmerkt door een verminderde ATP-concentratie en verhoogde verhoudingen van ADP:ATP en AMP:ATP. Deze energetische onbalans initieert de fosforylatie van 5'-adenosinemonofosfaat-geactiveerd proteïnekinase (AMPK), wat op zijn beurt de translocatie van de glucosetransporter (GLUT4) naar het celmembraan induceert en de insuline-onafhankelijke glucoseopname door skeletspiervezels opreguleert. Deze cellulaire energie-onbalans en de daaropvolgende AMPK-signaleringscascade is vergelijkbaar met stress die wordt veroorzaakt door inspanning. Tijdens inspanning wordt de energie-onbalans echter veroorzaakt door een verhoogd ATP-gebruik door contractie van de skeletspieren, in plaats van door een onvolledig glucosemetabolisme (minder ATP per glucose) en een grotere afhankelijkheid van glycolyse.

Lichaamsbewegingstraining wordt beschouwd als de gouden standaardbenadering voor het verbeteren van de cardiorespiratoire conditie en de perifere insulinegevoeligheid gedurende het hele leven. Metformine bevordert ook de glykemische controle en vermindert het cardiovasculaire risico. Hoewel het bewijs niet overtuigend is, is aangetoond dat metformine de inspanningscapaciteit bij gezonde proefpersonen en mensen met het metabool syndroom mogelijk vermindert. Belangrijk is dat metformine, vanwege de toegenomen afhankelijkheid van het anaerobe metabolisme, de lactaatdrempel (LT) en het lactaatomslagpunt (LTP) kan verlagen, die sterke voorspellers zijn van de perceptie van inspanning, submaximale fitheid en uithoudingsvermogen. Aangezien cardiorespiratoire fitheid, kracht, glucoseregulatie en insulinegevoeligheid voorspellers zijn van ziekte, invaliditeit en sterfte door alle oorzaken, is het belangrijk om de effecten van metformine op de cardiorespiratoire fitheid en het fysieke functioneren te bepalen.

Hoewel deze mechanismen van metformine in de skeletspieren dwingend zijn voor glucoseregulatie, is er in de literatuur sprake van aanzienlijke variatie in de effecten van metformine op het inspanningsvermogen, grotendeels als gevolg van verschillen in dosering (bijv. ~50-500 mg/kg) en inspanningsinterventie. ontwerp (bijvoorbeeld acute versus korte of chronische inspanning en/of submaximale versus maximale trainingsintensiteit). Uit een recente meta-analyse is gebleken dat metformine, omdat in eerdere onderzoeken voornamelijk trainingsintensiteiten ver onder de VO2max zijn gebruikt, de maximale zuurstofopname bij gezonde vrijwilligers niet lijkt te beïnvloeden; metformine kan de inspanningscapaciteit alleen veranderen bij hoge of bijna maximale inspanning. Er zijn dus onvoldoende gegevens over de effecten van metformine op de lactaatdrempel, de lactaatklaring in het bloed en door inspanning veroorzaakte vermoeidheid.

Gegevens uit dit onderzoek zullen waardevol inzicht verschaffen in de effecten van metformine in vergelijking met placebo op het inspanningsvermogen bij bijna maximale inspanning bij jonge, gezonde volwassenen. Hoewel sommige onderzoeken de impact van metformine op de trainingsprestaties hebben onderzocht, zijn dit meestal onderzoeken waarbij de trainingsintensiteit ver onder de maximale inspanning lag, bij hoogopgeleide fietsers of bij klinische populaties (bijvoorbeeld personen met T2DM). Belangrijk is dat de resultaten van dit onderzoek ertoe kunnen leiden dat gezonde personen hun trainingsprotocollen aanpassen om tegemoet te komen aan de afname van de prestaties, samen met een verhoogde waargenomen inspanning die mogelijk gepaard gaat met de consumptie van metformine. Bovendien kan deze studie de leemte in de literatuur opvullen over een iets langere tijdlijn voor de effecten van de inname van metformine op het inspanningsvermogen in vergelijking met acute consumptie, wat in de loop van de tijd een diepere invloed kan hebben op de cardiorespiratoire conditie en capaciteit.