Pediatrische luchtweg: Non-inferioriteitstudie van apparaten voor beoordeling van intubatie (PANDA)

UNIVERSITEIT VAN SÃO PAULO FACULTEIT GENEESKUNDE DISCIPLINE ANESTHESIOLOGIE

Vergelijking van de effectiviteit en kosteneffectiviteit van de McGRATH™ MAC en Besdata videolaryngoscopen bij de orotracheale intubatie van kinderen: Een niet-inferioriteit gerandomiseerde klinische studie.

GERANDOMISEERDE KLINISCHE STUDIE PROTOCOL

Protocolversie: 1.0

Hoofdonderzoeker: Vinícius Caldeira Quintão

Uitvoerend onderzoeker: Lucas Ferreira Gomes Pereira

São Paulo 2025

Samenvatting Abstract 3 Inleiding 5 Doelstellingen 14 Hypothese 14 Primaire doelstelling 14 Secundaire doelstellingen 14 Methoden 16 Studieopzet 16 Insluitingscriteria 16 Uitsluitingscriteria 17 Ethische aspecten 17 Gevalsgegevens 17 Studieverloop 18 Kosteneffectiviteitsevaluatie 18 Gegevensopslag en beschikbaarheid 19 Opleiding personeel 21 Publicatieplan 21 Planning 22 Budget 22 Referenties 24

Abstract ACHTERGROND: Luchtwegmanagement bij zuigelingen onder één jaar vormt aanzienlijke uitdagingen, en succes bij de eerste intubatiepoging is cruciaal om complicaties te minimaliseren. Videolaryngoscopie biedt verbeterde glottisvisualisatie maar blijft onderbenut in omgevingen met beperkte middelen, wat de noodzaak voor kosteneffectiviteitsstudies benadrukt.

DOELSTELLINGEN: Vergelijk de klinische prestaties en kosteneffectiviteit van de BESDATA BD-DF en McGrath™ MAC videolaryngoscopen bij zuigelingen die electieve chirurgie ondergaan. Het primaire eindpunt is succes bij eerste intubatiepoging; secundaire eindpunten omvatten kosteneffectiviteit, aantal pogingen, Cormack-Lehane graad, intubatiegerelateerde complicaties en POGO-score.

METHODEN: Dit is een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde studie. Zuigelingen worden toegewezen aan één van de twee apparaten. Steekproefgrootte werd berekend voor 80% power, 2.5% significantie (eenzijdig), en een niet-inferioriteitsmarge van -10%. Gegevens worden verzameld in REDCap® en geanalyseerd in R. Ethische goedkeuring werd verkregen en geïnformeerde toestemming zal vereist zijn.

Inleiding Geschat wordt dat jaarlijks ongeveer 3.9 miljoen operaties worden uitgevoerd bij pediatrische patiënten (leeftijd 0 tot 17) in de Verenigde Staten.¹ Echter, het nauwkeurig bepalen van het totale aantal chirurgische ingrepen in deze leeftijdsgroep is uitdagend—vooral in lage- en middeninkomenslanden—door het gebrek aan uitgebreide demografische databases.² De overgrote meerderheid van pediatrische operaties wordt uitgevoerd onder algehele anesthesie, wat typisch vereist dat een geavanceerde luchtweg wordt gecreëerd en onderhouden—meestal via orotracheale of nasotracheale intubatie, of het gebruik van een larynxmasker.¹³ Opmerkelijk is dat de incidentie van moeilijke laryngoscopie—gedefinieerd als Cormack-Lehane graad III of IV—significant hoger is bij zuigelingen onder één jaar vergeleken met oudere kinderen, met percentages van respectievelijk 4.7% en 0.7%.⁴ De luchtweg in de pediatrische populatie heeft enkele bijzonderheden vergeleken met de volwassen luchtweg, zoals: anteriorisatie van het strottenhoofd, dunnere luchtpijp, groter strotklepje, grote tong, kortere onderkaak en meer prominente occipitale regio.³,⁵ Bovendien hebben kinderen lagere zuurstofreserves, waardoor succesvolle intubatie bij de eerste poging bijzonder belangrijk is om complicaties zoals hypoxie, faryngeaal of laryngeaal letsel, luchtwegoedeem, of een "kan niet intuberen, kan niet ventileren" scenario te voorkomen.⁵⁶ De laryngoscoop met een Miller blad werd ontwikkeld en geïntroduceerd in de klinische praktijk in de jaren 1940. Videolaryngoscopen werden beschikbaar in de vroege jaren 2000, kort daarna gevolgd door pediatrie-specifieke bladen, die sindsdien een alternatief zijn geworden voor het beheren van moeilijke luchtwegen of zelfs een eerstelijnsoptie in bepaalde leeftijdsgroepen.⁵⁷ Hoewel videolaryngoscopen een belangrijk alternatief vertegenwoordigen voor luchtwegmanagement bij kinderen, zijn ze niet universeel beschikbaar—vooral in lage- en middeninkomenslanden.⁸ Volgens Mullapudi et al. hebben naar schatting 1.7 miljard kinderen wereldwijd geen toegang tot veilige chirurgie en anesthesie.⁹ Daarom is het essentieel om, om de duurzaamheid van gezondheidszorgsystemen te waarborgen, niet alleen de effectiviteit maar ook de kosteneffectiviteit van beschikbare technologieën te evalueren. Er is momenteel geen consensus in de literatuur over het optimale apparaat voor pediatrische intubatie. Dit komt grotendeels door anatomische verschillen tussen pediatrische en volwassen luchtwegen, zoals eerder besproken, evenals het brede scala aan beschikbare apparaten op de markt.⁸¹⁰ Om dit aan te pakken, voerden Ming et al.¹⁰ een netwerk-meta-analyse uit waarbij verschillende apparaten gebruikt voor pediatrische intubatie werden geëvalueerd en vonden dat de Airtraq het hoogste succespercentage bij de eerste poging had.

In een meta-analyse uit 2020 die de werkzaamheid en veiligheid van videolaryngoscopie versus directe laryngoscopie evalueerde bij pediatrische patiënten die een operatie ondergingen, vonden Hu et al.¹¹ dat videolaryngoscopie geen significante voordelen bood in termen van intubatietijd of succespercentage bij de eerste poging. Echter, het werd geassocieerd met verbeterde glottisvisualisatie en een lagere incidentie van intubatiegerelateerd trauma.

In een systematische review en meta-analyse gepubliceerd in 2024, richtten Kuitunen et al.¹² zich specifiek op videolaryngoscopie bij pasgeborenen en zuigelingen onder één jaar. De studie vond een hoger succespercentage bij de eerste intubatiepoging met videolaryngoscopie, hoewel geen verbetering werd waargenomen in intubatietijd.

De kosteneffectiviteit van videolaryngoscopie werd geëvalueerd in een retrospectieve studie door Zhang et al.¹³ met behulp van de Premier Healthcare Database. De studie concludeerde dat videolaryngoscopie de voorkeur zou kunnen hebben boven directe laryngoscopie bij electieve chirurgische ingrepen vanuit een kosteneffectiviteitsoogpunt; echter, de zekerheid van het bewijs was laag door beperkte naleving van juiste databasedocumentatie.

Tot op heden hebben geen studies de kosteneffectiviteit van videolaryngoscopie specifiek in de pediatrische populatie geëvalueerd.

Wat betreft de Besdata videolaryngoscoop, die de focus is van de huidige studie, zijn er geen vergelijkende studies gepubliceerd die deze evalueren tegen andere videolaryngoscopie-apparaten—slechts één studie die deze vergelijkt met directe laryngoscopie is beschikbaar.¹⁴ Daarentegen werd de McGrath Mac videolaryngoscoop geëvalueerd in een gerandomiseerde klinische studie gepubliceerd in 2025, die deze vergeleek met de HugeMed videolaryngoscoop bij kinderen onder drie jaar.¹⁵ De studie concludeerde dat de McGrath Mac superieure Cormack-Lehane beelden en hogere percentage glottisopening (POGO) scores bood, hoewel geen statistisch significante verschillen werden gevonden in de andere uitkomsten.

Beschrijving van de apparaten die in de studie zullen worden vergeleken:

De apparaten die het onderwerp van de studie zullen zijn, zijn: BESDATA BD-DF Herbruikbare Videolaryngoscoop en de McGrath™ MAC Videolaryngoscoop. Hieronder volgen de specificaties van de apparaten en bladen:

\ Herbruikbare videolaryngoscoop: Bladen en camera met anti-beslagen lenzen; Hoogwaardig 1024x720 resolutie monitor; Compatibel met BD-M3 3-inch draagbare monitor; Bladen: Mill0, MAC1, MAC2, MAC3, MAC4 en DBlade. Het MAC1 blad heeft een diameter van 4.0-5.0mm en is 10.45cm lang.

McGrath™ MAC videolaryngoscoop:

Hoge resolutie 2.5" LCD display; Anti-beslagen polymeer blad; Niet-oplaadbare batterij met een capaciteit van 250 minuten; Wegwerpbladen (eenmalig gebruik) Macintosh 1, 2, 3, 4 en X3. Blad 1 is 19x101mm.

Belang van de studie:

Hoewel verschillende studies videolaryngoscopie en directe laryngoscopie in de pediatrische populatie hebben vergeleken, blijft klinisch bewijs specifiek met betrekking tot de BESDATA videolaryngoscoop schaars. Tot op heden hebben geen studies het BESDATA BD-DF model vergeleken met andere videolaryngoscoop apparaten. Daarentegen is de McGrath™ MAC videolaryngoscoop uitgebreider bestudeerd, waarschijnlijk vanwege de bredere beschikbaarheid in de klinische praktijk.

De voorgestelde studie is innovatief niet alleen in haar onderwerp maar ook omdat het de eerste is die de kosteneffectiviteit evalueert van het vergelijken van twee videolaryngoscopen in de pediatrische populatie. Dit type economische analyse is vooral relevant in de huidige context, waar financiële duurzaamheid een groeiende zorg is voor gezondheidszorgsystemen.

Doelstellingen Hypothese

De BESDATA BD-DF videolaryngoscoop is niet inferieur aan de McGrath™ MAC videolaryngoscoop in termen van succespercentage bij de eerste intubatiepoging in de pediatrische populatie.

Primaire doelstelling De primaire doelstelling van deze studie is om de effectiviteit van twee videolaryngoscopen te evalueren bij patiënten onder één jaar, met focus op succespercentage bij de eerste intubatiepoging en totale tijd tot orotracheale intubatie.

Secundaire doelstellingen

De secundaire doelstellingen van de studie zijn om te evalueren:

Kosteneffectiviteit, rekening houdend met de kosten van verbruiksartikelen, de apparaatkosten, lengte van ziekenhuisopname, en de incidentie van postoperatieve longinfecties, cardiovasculaire complicaties, en respiratoire complicaties mogelijk geassocieerd met moeilijke orotracheale intubatie; Aantal intubatiepogingen; Cormack-Lehane graad; Intubatiefaalpercentage; Intubatiegerelateerde complicaties, inclusief mechanisch trauma en desaturatie; Percentage glottisopening (POGO) score. Nulhypothese (H₀): Er is geen significant verschil in effectiviteit tussen de BESDATA BD-DF videolaryngoscoop en de McGrath™ MAC videolaryngoscoop bij patiënten onder één jaar. Alternatieve hypothese (H₁): De McGrath™ MAC videolaryngoscoop is effectiever dan de BESDATA BD-DF videolaryngoscoop bij patiënten onder één jaar.

Methoden De studie (CAAE 93730325.9.0000.0068) werd goedgekeurd door de Ethische Commissie van het Hospital das Clínicas, Faculteit Geneeskunde, Universiteit van São Paulo, onder gemotiveerd adviesnummer 93730325.9.0000.0068. Het is ook geregistreerd bij ClinicalTrials.gov (Registratienummer XXXXX).

Studieopzet Dit is een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studie ontworpen om de kosteneffectiviteit en klinische uitkomsten van de BESDATA BD-DF en McGrath™ MAC videolaryngoscopen te evalueren bij pediatrische patiënten onder één jaar die electieve chirurgie ondergaan onder algehele anesthesie waarbij orotracheale intubatie vereist is.

Insluitingscriteria De studie zal kinderen omvatten tussen 6 maanden en 3 jaar die gepland staan voor electieve chirurgie onder algehele anesthesie aan het Kinderinstituut (Instituto da Criança - ICr) van het Hospital das Clínicas Complex, Universiteit van São Paulo Medische School (HC-FMUSP), mits geïnformeerde toestemming wordt verkregen van hun ouders of wettelijke voogden.

Uitsluitingscriteria Patiënten onder één jaar zullen worden uitgesloten als geïnformeerde toestemming niet wordt verkregen van hun wettelijke voogden, als ze geclassificeerd zijn als ASA fysieke status IV of hoger, hemodynamische instabiliteit vertonen, of craniofaciale afwijkingen of orale misvormingen hebben die wijzen op een mogelijk moeilijke luchtweg.

Ethische aspecten De studie werd goedgekeurd door de Onderzoeksethiek Commissie, en geïnformeerde toestemming werd verkregen van de wettelijke voogden van alle deelnemers vóór inschrijving. Gevalsgegevens De steekproefgrootte werd berekend met behulp van R software (versie 4.5.0; uitgebracht 11 april 2025), met assistentie van het TrialSize pakket. De TwoSampleProportion.NIS functie werd toegepast om de vereiste steekproefgrootte per groep te bepalen, gebaseerd op succespercentages in twee onafhankelijke groepen voor een niet-inferioriteitstest.

De volgende statistische parameters werden gedefinieerd voor de steekproefgrootteberekening:

Statistische Power: Ingesteld op 80% (0.80), wat de kans vertegenwoordigt om correct de nulhypothese van inferioriteit te verwerpen als het BESDATA apparaat inderdaad niet-inferieur is aan de McGrath MAC. Significantieniveau (α): Ingesteld op 2.5% (0.025) voor een eenzijdige test, zoals standaard is in niet-inferioriteit studies. Dit weerspiegelt de kans op een Type I fout (d.w.z., ten onrechte concluderen van niet-inferioriteit wanneer BESDATA eigenlijk inferieur is). Niet-Inferioriteitsmarge (δ₀): Gedefinieerd als -0.10 (of -10 procentpunten). Dit betekent dat BESDATA als niet-inferieur aan McGrath zal worden beschouwd als zijn succespercentage bij de eerste intubatiepoging niet meer dan 10 procentpunten lager is dan dat van McGrath.

Verschillende scenario's werden overwogen voor de verwachte succespercentages bij de eerste intubatiepoging:

p₁ (proportie succes bij eerste poging met McGrath MAC - controlegroep): Waarden varieerden van 70% tot 95%, in stappen van 5%. Δ (verschil tussen de succesproporties voor McGrath en BESDATA): Varieerde van -2% tot -16%, in stappen van 2%. p₂ (proportie succes bij eerste poging met BESDATA - interventiegroep): Berekend als p₂ = p₁ + Δ voor elke combinatie van scenario's.

De onderstaande tabel presenteert de geschatte steekproefgroottes (aantal deelnemers per groep) vereist voor elke combinatie van het verwachte succespercentage bij de eerste intubatiepoging in de controlegroep (p₁) en het veronderstelde verschil tussen groepen (Δ), gebaseerd op de gedefinieerde statistische parameters voor een niet-inferioriteit ontwerp.

Δ BESDATA-MacGrath % succes McGrath (p_1) 70% 75% 80% 85% 90% 95% 2% 234 210 181 147 107 62 4% 174 158 138 113 85 52 6% 136 124 109 90 69 - 8% 108 99 88 74 58 - 10% 89 82 73 62 50 - 12% 74 69 62 53 - - 14% 63 58 53 46 - - 16% 54 50 46 - - - Tabel: Geschatte steekproefgrootte per groep om niet-inferioriteit aan te tonen met een marge van 10%, 80% power, en een eenzijdig significantieniveau van 2.5%.

Analyse van de tabel onthult dat de vereiste steekproefgrootte per groep afneemt naarmate het verwachte succespercentage voor de McGrath groep (p₁) toeneemt en/of naarmate het verwachte verschil in het voordeel van de Besdata groep (Δ) toeneemt. Dit gebeurt vanwege verminderde variabiliteit of een meer uitgesproken effectgrootte, respectievelijk, wat de statistische power verhoogt en detectie van niet-inferioriteit mogelijk maakt met minder deelnemers.

Gezien de sterke verwachting dat het succespercentage van de McGrath groep (p₁) 80% zal overtreffen, vanwege het hoge niveau van training en specialisatie van het klinische team, en dat de primaire analyse zich zal richten op scenario's waar het verwachte verschil in het voordeel van de Besdata groep (Δ) minstens 5% is, bepaalde het onderzoeksteam dat een steekproefgrootte van n = 113 deelnemers per groep voldoende zou zijn.

Daarom, om 80% statistische power en een eenzijdig significantieniveau van 2.5% te bereiken voor het aantonen van de niet-inferioriteit van de BESDATA videolaryngoscoop vergeleken met de McGrath MAC, met een niet-inferioriteitsmarge van -10%, en gebaseerd op de meest waarschijnlijke en relevante scenario's voor het succespercentage van de McGrath groep en het verwachte verschil tussen groepen, vereist de studie een totaal van 226 deelnemers—113 in de McGrath groep en 113 in de BESDATA groep.

Studieverloop Op weekdagen komen alle kinderen onder de leeftijd van 1 die electieve chirurgie ondergaan aan het Instituto da Criança in aanmerking voor deelname aan de studie. Ingesloten patiënten zullen algehele anesthesie ontvangen zoals bepaald en toegediend door de anesthesioloog verantwoordelijk voor de procedure. Orotracheale intubatie zal worden uitgevoerd door één van de studieonderzoekers, die ook verantwoordelijk zal zijn voor gegevensverzameling.

Kosteneffectiviteitsevaluatie Na het verzamelen van de effectiviteitsgegevens zal een evaluatie worden uitgevoerd van de kosten geassocieerd met de aanschaf van de onderzochte apparaten, de benodigdheden vereist voor orotracheale intubatie, en de kosten gerelateerd aan potentiële postoperatieve complicaties geassocieerd met orotracheale intubatie.

Gegevensopslag en beschikbaarheid Dit project zal gegevens genereren over het succespercentage bij de eerste intubatiepoging, orotracheale intubatietijd voor elk videolaryngoscoop model, aantal intubatiepogingen, POGO (Percentage Glottis Opening) score, en Cormack-Lehane classificatie. Antropometrische gegevens zullen ook worden verzameld voor alle deelnemende patiënten, inclusief gewicht, lengte, leeftijd en geslacht.

Alle gegevens zullen worden verzameld met behulp van een gestandaardiseerd protocol ontwikkeld door het onderzoeksteam en opgenomen in het REDCap® gegevensbeheersysteem. Daarnaast zullen handmatige notities gemaakt door de onderzoekers tijdens gegevensverzameling worden opgeslagen en beschikbaar gesteld indien nodig.

Bij voltooiing van de studie zullen de bevindingen worden verspreid in de vorm van een proefschrift en een peer-reviewed publicatie in het veld van anesthesiologie. Wanneer de studie wordt gepubliceerd, zal een veilige online link worden verstrekt om toegang te krijgen tot geanonimiseerde gegevens op individueel niveau, waarbij de vertrouwelijkheid van deelnemers wordt gewaarborgd. Gegevens opgeslagen in REDCap® gerelateerd aan patiëntkenmerken zullen alleen voor andere onderzoeksdoeleinden worden gebruikt na passende autorisatie.

Opleiding personeel Het onderzoeksteam omvat een PhD student van het Graduate Program in Kindergeneeskunde aan de Universiteit van São Paulo's School of Medicine. Daarnaast wordt verwacht dat XXX bachelorstudenten deelnemen aan de studie. Hun betrokkenheid is reeds ter goedkeuring voorgelegd aan de institutionele Ethische Commissie en het Wetenschappelijke Initiëringsprogramma van de instelling.

Publicatieplan Gedeeltelijke resultaten kunnen worden gepresenteerd op anesthesiologie congressen en wetenschappelijke bijeenkomsten. Eindgegevens zullen worden geanalyseerd en de resultaten zullen worden ingediend voor publicatie in peer-reviewed anesthesiologie tijdschriften met een impactfactor van minstens 2.

Het proefschrift voortkomend uit deze studie zal worden verdedigd in overeenstemming met institutionele richtlijnen, en de definitieve versie zal worden gearchiveerd in het proefschrift repository van de Universiteit van São Paulo.

Projectplanning Acties en tijd (maanden) 1-2 3-4 5-6 7-8 9-12 12-15 15-18 18-21 21-24 Projectvoorbereiding X Literatuurstudie X X X X X X X X X Goedkeuring door de Ethische Commissie X x Indiening van het project aan FAPESP X Gegevensverzameling X X X X X Opstellen van het artikel X X X Indiening voor publicatie en communicatie met redacteuren X Budget Tijdens de studie zullen de gebruikte verbruiksartikelen de batterij en het wegwerpblad van het McGrath MAC apparaat omvatten, evenals de ontsmettingskosten geassocieerd met het BESDATA videolaryngoscoop blad.

Referenties

1. Rabbitts JA, Groenewald CB. Epidemiologie van Pediatrische Chirurgie in de Verenigde Staten. Paediatr Anaesth. 2020;30(10):1083-1090. doi:10.1111/pan.13993
2. Abbas A, Samad L. Kinderen in het hart van globale chirurgie: kinderchirurgie in lage- en middeninkomenslanden. J Public Health Emerg 2020;4:34.
3. Hu X, Jin Y, Li J, Xin J, Yang Z. Werkzaamheid en veiligheid van videolaryngoscopie versus directe laryngoscopie bij pediatrische intubatie: Een meta-analyse van 27 gerandomiseerde gecontroleerde studies. J Clin Anesth. 2020;66:109968.
4. Fiadjoe JE, Nishisaki A, Jagannathan N, Hunyady AI, Greenberg RS, Reynolds PI, et al. Luchtwegmanagement complicaties bij kinderen met moeilijke tracheale intubatie uit het pediatrische moeilijke intubatie (PeDI) register: Een prospectieve cohortanalyse. Lancet Respir Med 2016;4:37-48.
5. Gupta A, Sharma R, Gupta N. Evolutie van videolaryngoscopie in de pediatrische populatie. J Anaesthesiol Clin Pharmacol. 2021;37(1):14-27.
6. Ming Y, Chu S, Yang K, Zhang Z, Wu Z. Netwerk-meta-analyse van vergelijkende werkzaamheid en veiligheid van intubatieapparaten bij kinderen. Sci Rep. 2023;13(1):18626.
7. Pieters BM, Eindhoven GB, Acott C, van Zundert AA. Pioniers van laryngoscopie: indirecte, directe en videolaryngoscopie. Anaesth Intensive Care. 2015;43 Suppl:4-11.
8. Zhang J, Jiang W, Urdaneta F. Economische analyse van het gebruik van videolaryngoscopie versus directe laryngoscopie in de chirurgische setting. J Comp Eff Res. 2021;10(10):831-844.
9. Mullapudi B, Grabski D, Ameh E, et al. Schattingen van aantal kinderen en adolescenten zonder toegang tot chirurgische zorg. Bull World Health Organ. 2019;97(4):254-258.
10. Ming Y, Chu S, Yang K, Zhang Z, Wu Z. Netwerk-meta-analyse van vergelijkende werkzaamheid en veiligheid van intubatieapparaten bij kinderen. Sci Rep. 2023;13(1):18626.
11. Hu X, Jin Y, Li J, Xin J, Yang Z. Werkzaamheid en veiligheid van videolaryngoscopie versus directe laryngoscopie bij pediatrische intubatie: Een meta-analyse van 27 gerandomiseerde gecontroleerde studies. J Clin Anesth. 2020;66:109968.
12. Kuitunen I, Räsänen K, Huttunen TT. Videolaryngoscopie in neonatale en zuigelingenintubatie—een systematische review en meta-analyse. Eur J Pediatr. 2024;184(1):34.
13. Zhang J, Jiang W, Urdaneta F. Economische analyse van het gebruik van videolaryngoscopie versus directe laryngoscopie in de chirurgische setting. J Comp Eff Res. 2021;10(10):831-844.
14. Venkatesh V, Srinivasan G, Bidkar PU, Rudingwa P. Vergelijking van een Besdata Video Laryngoscoop Met een Directe Laryngoscoop in Pasgeborenen en Zuigelingen van 6 Maanden Leeftijd—Een Gerandomiseerde Gecontroleerde Studie. Paediatr Anaesth. 2025;35(5):394-400.
15. Cabakli GT, Saracoglu KT, Abdullayev R, Guclu E, Ratajczyk P, Saracoglu A. Een Vergelijking van McGrath Mac en HugeMed Video Laryngoscopen in Pediatrische Patiënten Onder 3 Jaar Oud—Een Prospectieve Gerandomiseerde Studie. Healthcare (Basel). 2025;13(7):842.